Звіт про медичну позиції Американської Асоціації гастроентерологів щодо ведення стравоходу Барретта

Авторы перевода: Никишаев В.И., Тумак И.Н.*, Пузир Н.В.

Киевская городская клиническая больница скорой медицинской помощи.
* Львовская городская клиническая больница скорой медицинской помощи.

От авторов перевода. Введение. Рекомендуемое эндоскопическое наблюдение со случайными биопсиями из четырех квадрантов у больных с пищеводом Барретта было недавно подвергнуто сомнению после обзора данных из нескольких источников. Во-первых, абсолютный ежегодный риск развития аденокарциномы пищевода (Барретта) 0,1% низок. [1] Во-вторых, рак пищевода – крайне редкая причина смерти больных с пищеводом Барретта. Фактически, у пациентов с пищеводом Барретта та же самая продолжительность жизни, как и у населения в целом [2]. Рекомендуемая стратегия наблюдения за пациентами с пищеводом Барретта, не уменьшила летальность от аденокарциномы пищевода. Таким образом, практика наблюдения за пищеводом Барретта на Западе, вероятно, находится под влиянием квалификации эндоскописта видеть поражение, и таким образом пищевод Барретта – возможно, переоцененное состояние на Западе [3].

1. Hvid-Jensen F., Pedersen L., Drewes A.M., Sørensen H.T., Funch-Jensen P. Incidence of adenocarcinoma among patients with Barrett's esophagus. N. Engl. J. Med. 2011; 365: 1375–1383
2. Kahrilas PJ. The problems with surveillance of Barrett's esophagus. N. Engl. J. Med. 2011; 365:1437–1438
3. Khek-Yu Ho., Asia-Pacific Barrett's Consortium. Is Barrett's esophagus an over-hyped disease in the West, and an underdiagnosed disease in the East? Digestive Endoscopy. 2013; 25; Issue S2: 157–161

AGA

American Gastroenterological Association Medical Position Statement on the Management of Barrett’s Esophagus. Gastroenterology. 2011;140:1–1091

The AGA Institute Medical Position Panel consisted of the authors of the technical review (Stuart J. Spechler, MD, AGAF, Prateek Sharma, MD, Rhonda F. Souza, MD, AGAF, John M. Inadomi, MD, AGAF, Nicholas J. Shaheen, MD, MPH, AGAF), the chair of the Medical Position Panel (John I. Allen, MD, MBA, AGAF), the chair of the AGA Institute Practice Management and Economics Committee and the AGA Institute CPT Advisor (Joel V. Brill, MD, AGAF), a community-based gastroenterologist (Ronald E. Pruitt, MD, FACP, AGAF, FACG), an author of the AGA Institute Technical Review on the Management of Gastroesophageal Reflux Disease (Peter J. Kahrilas, MD, AGAF), a general surgeon (Jeffrey H. Peters, MD), a primary care physician (Kenneth Nix, MD), a pathologist (Elizabeth A. Montgomery, MD), a patient advocate (B. Donald Mitchell), and an insurance provider representative (John Yao, MD, MBA, MPH, MPA, Senior Medical Director, Blue Shield of California). 

Ключевые слова: AGA, American Gastroenterological Association; CPQMC, Clinical Practice and Quality Management Committee; EMR, endoscopic mucosal resection; GEJ, gastroesophageal junction; GERD, gastroesophageal reflux disease; GRADE, Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation; MPP, medical position panel; PDT, photodynamic therapy; PPI, proton pump inhibitor; RFA, radiofrequency ablation.

Этот отчет по медицинской позиции рассматривает широкий спектр вопросов, касающихся диагностики, ключевых клинических особенностей и ведения пищевода Барретта. Он опубликован в сочетании с техническим обзором [1 http://www.med.upenn.edu/gastro/documents/ManagementofBarrettsEsophagus.pdf] на ту же тему, и заинтересованные читатели могут обратиться к этой публикации для углубленного рассмотрения отдельных пунктов этой проблемы. Эти пункты были выделены в ходе обсуждений между авторами технического обзора, представителями Совета Института Американской Гастроэнтерологической Ассоциации (AGA) и Комитета клинической практики и управления качеством (CPQMC – Clinical Practice and Quality Management Committee) Института AGA. Отчет рассматривает основные клинические проблемы, с которыми сталкиваются врачи, которые лечат пациентов с пищеводом Барретта. Общие вопросы, которые относятся к ведению пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЕРБ), которая часто сопровождает пищевод Барретта, обсуждались в более раннем отчете AGA [2 http://www.gastro.org/practice/medical-position-statements/Barretts_MPS.pdf], и обсуждаться здесь не будут.

Для каждого вопроса авторы технического обзора провели всесторонний литературный поиск, просмотрев соответствующие доклады, проанализировали строгость и качество доказательств. Как только технический обзор был завершен, авторы представили его группе специалистов (MPP – medical position panel), которые затем разработали отчет по медицинской позиции. MPP состояла из авторов технического обзора, гастроэнтерологов из различных лечебных учреждений, патогистолога, гастроинтестинального хирурга, опыт которого включает лечение пациентов с пищеводом Барретта, автора технического обзора AGA по ведению ГЕРБ, представителя медицинского страхования и пациента с пищеводом Барретта.

Разработка рекомендаций по ведению пациентов с пищеводом Барретта оказалась сложной задачей, вследствие ограниченности доступных данных. MPP распределила строгость каждой рекомендации на основе силы доказательств для каждой из своих первоначальных рекомендаций, после рассмотрения качества доказательств по конкретным вопросам и «чистой пользы для здоровья», то есть различия между предполагаемой выгодой и риском вмешательства. Использовалась система классификации и оценки качества рекомендаций (GRADE) для оценки силы рекомендаций, изложенные в ранее опубликованном документе AGA [3].

После того, как МPP одобрил документ, он был направлен в Комитет клинической практики и управления качеством (CPQMC) для дальнейшего рассмотрения, комментирования и модификации. CPQMC собрался 24 сентября 2010 года и пересмотрел рекомендации MPP. Окончательный отчет по медицинской позиции, утвержденный комитетом, был передан в Правление института AGA где при голосовании был одобрен большинством членов Правления. Конечный документ опубликован в журнале «Gastroenterology» без дальнейшей модификации и является официальной позицией Института AGA.

Отчет по медицинской позиции представляет информацию путем постановки и ответа на клинически значимые вопросы и обобщения ключевых моментов технического обзора. После того как сформулированы точные рекомендации о медицинских вмешательствах или стратегии ведения пациентов с пищеводом Барретта, утверждается «сила рекомендаций» и «качество доказательств». Сила рекомендаций поделена на «слабую» и «сильную», а качество доказательств классифицировано на «высокое», «среднее», «низкое» и «очень низкое», согласно критериям GRADE. Рекомендации выделены по ходу текста

Сильная рекомендация означает, что польза превышает риск для большинства пациентов. Слабая рекомендация означает, что польза, риск и нагрузка вмешательства балансируют между несколькими законными вариантами ведения, или, что имеется заметная неопределенность.

Врачи осознают важность ценностей пациента и его предпочтений в принятии клинических решений. MPP и CPQMC признают, что полностью информированные пациенты могут принимать разные решения о медицинских вмешательствах. Когда четкая рекомендация не представляется возможной на основе научных доказательств и когда рационально мыслящие врачи и пациенты могли выбрать различные варианты рационального ведения, рекомендация оценивалась как слабая. Применяя этот подход, высококачественные данные не всегда приводят к сильным рекомендациям и, наоборот, сильные рекомендации могут выйти из доказательств низкого качества.

Области дебатов

Есть несколько конкретных проблем, связанных с пищеводом Барретта, которые создают серьезные дебаты, и для которых не было достигнуто консенсуса. Мы признаем, что некоторые выводы о силе рекомендаций не представляют полный консенсус MPP и/или CPQMC и/или авторов технического обзора. Выводы повлияют на решения по ведению для отдельных пациентов и могут быть использованы различными лицами для принятия решений о рентабельности и страховании.

За 50 лет, с тех пор как Норман Барретт* впервые описал состояние, которое носит его имя, были использованы несколько определений пищевода Барретта, чтобы установить групп населения (популяции) для изучения и клиницистами - для ведения пациентов. В результате, истинная распространенность пищевода Барретта среди населения в целом и риск прогрессирования в рак продолжают быть областями неопределенности и дискуссии. Текущие рекомендации основаны в значительной степени на данных, полученных в ходе недавних исследованиях, где использовались и фиксировались четкие определения анатомических ориентиров, выявленных при эндоскопии, а исследование биопсий производилось квалифицированными патологами в рамках централизованной лаборатории патологии.

*От авторов перевода. До 1950 г несколько авторов обращали внимание на возможное наличие цилиндрического эпителия в пищеводе (например, Lyell в 1937 г.). Анатомическая находка была подтверждена в 1950 г., когда Norman Barrett продемонстрировал, что хронические язвы образуются в пищеводе, выстеленном цилиндрическим эпителием. Сначала он считал, что это состояние является врожденным, с расположением желудка в грудной полости. В 1953 р. Allison и Johnstone установили, что цилиндрический эпителий, располагающийся в пищеводе, связан с гастроэзофагеальным рефлюксом. Их точку зрения приняли Lortat-Jacob, а потом и сам N. Barrett.

С учетом сохраняющихся различных подходов в диагностике пищевода Барретта и дисплазии, MPP основывали свои рекомендации по ведению пациентов на предположении, что диагноз пищевода Барретта и наличие или отсутствие дисплазии высокой и низкой степени был бы возможным с точностью самой высокой степени при использовании лучших современных стандартов практики. Такие стандарты должны были бы включать такое эндоскопическое определение (дефиницию) пищевода Барретта, как обозначено в этом отчете по медицинской позиции, и подтверждение диагноза дисплазии хотя бы одним дополнительным патогистологом, предпочтительно экспертом в области патогистологии пищевода. Мы признаем, что на сегодня не существует дополнительных квалификаций, которые устанавливают эксперта патогистолога только в желудочно-кишечной патологии и патогистологии пищевода Барретта, и более того, что в дальнейшем эта рекомендация приведет к финансовому влиянию на систему здравоохранения. Однако, по мнению группы экспертов, это оправданно, учитывая клинические последствия, связанные с постановкой точного диагноза.*

*От авторов перевода. Еще в 2004 г. эндоскопистами на Парижском международном симпозиуме по цилиндрической метаплазии в пищеводе и пищеводно-желудочном соединении были определены основные подходы в диагностике и ведении пациентов с этой патологией. 

Второе поле дискуссии касается конечной клинической точки, необходимой для рекомендации вмешательства. С одной стороны, несколько экспертов выступали за использование сокращения заболеваемости раком и смертности от рака в качестве единственного критерия для рекомендации определенных стратегий ведения (например, эндоскопическое наблюдение за пищеводом Барретта или эндоскопическое удаление слизистой Барретта). Другие считали, что промежуточные конечные точки (например, 5-летняя устойчивая элиминация слизистой Барретта в случае эндоскопической абляции), являются приемлемым клиническим исходом. В медицинской литературе по этому вопросу нет единого консенсуса, и он остается полем разногласий вследствие разных законных, но отличающихся между собой точек зрения.

MPP признал существующие на данный момент пределы научного знания и важность отношений между лечащим врачом и информированным пациентом, в которых обсуждаются известные риски и потенциальная польза от предлагаемого медицинского вмешательства. В конечном счете, пациенты должны участвовать в решениях о помощи, которую они получают. В случаях неопределенности, врачи и пациенты должны располагать выбором доступного варианта лечения, при котором чистая польза для здоровья является приемлемой.

Определение пищевода Барретта

Согласно с целью этого отчета, пищевод Барретта (ПБ) определяется как состояние, при котором метапластический цилиндрический эпителий любой протяженности, который предрасполагает к развитию рака, заменяет многослойный плоский эпителий, в норме покрывающий дистальную часть пищевода. В данное время наличие кишечной метаплазии является необходимым для установления диагноза ПБ, поскольку только этот тип цилиндрического эпителия четко является предпосылкой малигнизации.

Дискуссия

Диагноз ПБ может быть заподозрен при эндоскопическом обследовании, когда наблюдается цилиндрический эпителий, который распространяется над пищеводно-желудочным соединением (GEJ) в тубулярном пищеводе. Многочисленные руководства определяли пищевод Барретта по-разному более чем 5 десятилетий, и любое определение этого состояния будет по-прежнему иметь условный компонент. Если пищевод Барретта будет рассматриваться как состояние здоровья, а не только как анатомическая находка, то он должен иметь клиническое значение. Пищевод, выстланный цилиндрическим эпителием, имеет клиническое значение прежде всего потому, что предрасполагает к раку пищевода. Таким образом, пищевод Барретта может быть концептуально определен, как состояние, при котором метапластический цилиндрический эпителий любой протяженности, предрасполающий к развитию рака, заменяет многослойный плоский эпителий, в норме покрывающий дистальную часть пищевода.

Кишечный тип эпителия в пищеводе, несомненно, является ненормальным и метапластическим, и предрасполагает к развитию рака. Таким образом, обнаружение кишечного типа эпителия при биопсии над GEJ, устанавливает диагноз пищевода Барретта. Последние данные показывают, что наличие кардиального типа эпителия в пищеводе также ненормально и может предрасполагать к злокачественности Основной вопрос (на который не получен ответ) для пациентов, у которых имеется кардиальный тип эпителия в дистальном отделе пищевода, заключается в следующем: “Каков риск развития рака пищевода?” Большинство исследований о риске развития рака пищевода Барретта включали пациентов с кишечной метаплазией пищевода либо в основном, или исключительно. Хотя кардиальный тип эпителия может быть фактором риска развития злокачественной опухоли, величина этого риска остается неясной.

В настоящее время нет достаточных данных, чтобы дать четкие рекомендации по ведению пациентов, у которых присутствует исключительно кардиальный тип эпителия в пищеводе, и мы не рекомендуем использовать термин «пищевод Барретта» для таких пациентов. Основываясь на отсутствии данных, оправданно не проводить эндоскопическое наблюдение за пациентами с исключительно кардиальным типом эпителия в пищеводе.

Вопрос, какой эндоскопический ориентир лучше всего определяет GEJ (т.е. уровень, на котором заканчивается пищевод и начинается желудок), вероятно, остается спорным, поскольку в настоящее время данные не подтверждают общепринятое определение. Большинство опубликованных исследований по ПБ за 20 лет использовало проксимальное окончание желудочных складок как ориентир GEJ. При отсутствии убедительных данных относительно альтернативного ориентира авторы продолжают употреблять этот ориентир*.

*От авторов перевода. Для более точного определения расположения GEJ необходимо использовать два ориентира – дистальный край палисадных сосудов и проксимальный край желудочных складок, определяемых при небольшой инсуфляции (см. Paris Workshop on Columnar Metaplasia in the Esophagus and the Esophagogastric Junction Paris, France, December 11–12 2004 Endoscopy 2005; 37 (9): 879–920).

Измерение и регистрация протяженности метаплазии Барретта может иметь клиническое значение при визуализации во время эндоскопического исследования (т.е. расстояние между GEJ и переходом плоского эпителия в цилиндрический). Вероятность обнаружения кишечной метаплазии в выстеленном цилиндрическим эпителием пищеводе (columnar-lined esophagus – CLE), тяжесть ГЭРБ и риск рака достоверно прямо зависят от протяженности метаплазии. Поэтому рекомендуется в эндоскопических описаниях фиксировать согласно Пражской классификации длину циркулярного сегмента (С) и максимальную протяженность (М) в сантиметрах.

Влияние диагноза пищевода Барретта на пациента

Хотя риск рака пищевода или смерти при ПБ низкий для конкретного человека, однако этот диагноз оказывает большое влияние на жизнь пациента, потому что смертность от рака пищевода высока, и это имеет психологические и финансовые последствия*.

• Годовая частота рака пищевода в общей популяции больных с ПБ примерно 0,5% в год;
• Хотя частота смерти от аденокарциномы пищевода у пациентов с ПБ явно выше, однако, его влияние на ожидаемую продолжительность жизни низкая;
• Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний среди пациентов с ПБ является повышенной (оба состояния связаны с ожирением);
• Качество жизни пациентов с ПБ снижено. Сейчас неясно, это связано с канцерофобией, дискомфортом, вызванным ГЭРБ или другими факторами*;
• Диагноз ПБ вызывает психологический стресс и, может вести к финансовой нагрузке на пациента и систему здравоохранения*.

*От авторов перевода. По этим причинам, в 1999 Japanese Society for Esophageal Diseases предложила описывать при эндоскопии выстеленный цилиндрическим эпителием пищевод термином - CLE (columnar-lined esophagus) с или без кишечной метаплазии (Report of the Research Committee on the Definition of Barrett’s Esophagus (Epithelium). 1999. В Европе этот термин был предложен в 2004 г. (Paris Workshop on Columnar Metaplasia in the Esophagus and the Esophagogastric Junction. Paris, France, December 11–12 2004. Endoscopy 2005; 37 (9): 879–920). Ассоциация врачей – эндоскопистов Украины в 2006 г. рекомендовала использовать этот термин (Научно-практическая конференция "Современная диагностика и лечебная эндоскопия" 2006 г. Киев). Применение этого термина (CLE) предохраняет пациентов от психологического стресса. Надо учитывать, что в Украине нет роста заболеваемости раком пищевода. За последние 25 лет не отмечается роста этого заболевания (канцер-реєстр України, регіональний канцер реєстр м. Києва), а заболеваемость аденокарциномой пищевода за последние 15 лет в г. Киеве не изменилась (регіональний канцер реєстр м. Києва). К тому же не используется эпоним заболевания “Пищевод Барретта” который описали Allison и Johnstone.

Дискуссия

Ранние изучения пищевода Барретта, как правило, переоценивали риск развития рака вследствие размера исследований и необъективности отбора. Более поздние исследования и крупные метаанализы сообщили о риске 0,5% в год. Таким образом, из 200 пациентов с пищеводом Барретта каждый год у 1 будет развиваться рак пищевода. Неизвестно, изменяется ли этот риск (увеличивается или уменьшается) с течением времени от первоначального диагноза. По некоторым данным более высокий риск у пациентов с длинным сегментом ПБ и больше риск у мужчин, по сравнению с женщинами.

Влияние аденокарциномы пищевода на человека является разрушительным, потому что современные варианты лечения ограничены, и шансы на выживание остаются низкими. Таким образом, пациенты с пищеводом Барретта, особенно с дисплазией, обоснованно испытывают повышенный уровень тревожности и эмоциональной нагрузки. С точки зрения риска для населения, диагноз пищевода Барретта впрочем, мало влияет на общую продолжительность жизни, потому что прижизненный риск развития рака пищевода, даже в пределах группы населения с ПБ, является низким для страховой базы. Повышенный риск смерти может исходить от сердечно-сосудистых причин из-за связи, как заболеваний сердца, так и пищевода Барретта с ожирением.

Несмотря на то, что в популяции риск развития рака не сильно увеличен для пациентов с пищеводом Барретта, имеются опубликованные данные о противоречащем (неблагоприятном) страховом отборе и увеличении ставки страховых выплат после постановки диагноза пищевод Барретта. Поэтому очень важно, чтоб лечащие врачи понимали последствия этого диагноза и прилагали все усилия для обеспечения точной оценки и соответствующей консультации по вопросам риска рака и ожидания от стратегий наблюдения или лечения.

Риск и скрининг ПБ

У пациентов с множественными факторами риска, связанными с аденокарциномой пищевода (в возрасте 50 лет и старше, мужской пол, белая раса, с хронической ГЭРБ, грыжей пищеводного отверстия диафрагмы, повышенным индексом массы тела, и внутрибрюшным распределением жира в организме), мы предлагаем скрининг пищевода Барретта (слабая рекомендация, среднее качество доказательств).

Мы не рекомендуем скрининг пищевода Барретта для всего населения с ГЭРБ (сильная рекомендация, низкое качество доказательств).

• Общепризнанные факторы риска пищевода Барретта включают: возраст старше 50 лет, мужской пол, белую расу, хроническую ГЭРБ, грыжу пищеводного отверстия диафрагмы, повышенный индекс массы тела, и внутрибрюшное распределение жира в организме. Качество доказательств: высокое.

• Эндоскопический скрининг на пищевод Барретта может быть оправдан на индивидуальной основе для пациентов с множественными факторами риска, как отмечалось ранее. Существует недостаточно доказательств пользы, чтобы рекомендовать эндоскопический скрининг пищевода Барретта в общей популяции пациентов с ГЭРБ, которые не имеют факторов риска. Качество доказательств: низкое.

Дискуссия

Несмотря на недостаток исследований, показывающих клиническую пользу от эндоскопического скрининга пищевода Барретта, в практике он остается широко распространенным среди врачей в США. Анализ экономической эффективности показывает, что эндоскопическое обследование может быть оправданно, если некоторые предопределенные клинические параметры сочетаются, но различные концептуальные и материально-технические трудности уменьшают полезность скрининговой эндоскопии, практикуемой в настоящее время в Соединенных Штатах. В первую очередь, почти у 40% пациентов с аденокарциномой пищевода отсутствуют хронические симптомы ГЭРБ, и количество пациентов с ГЭРБ по сравнению с числом аденокарцином пищевода делает скрининг всех пациентов с ГЭРБ экономически неэффективным. Разумным компромиссом был бы отбор лиц с множественными факторами риска для эндоскопического обследования в том случае, когда возникает дискуссия между врачом и пациентом, касающаяся прогноза, риска, преимущества и последствий обследования.

Риск прогрессирования в ПБ

Диагноз дисплазии в пищеводе Барретта должен быть подтвержден, по крайней мере, одним дополнительным патогистологом, предпочтительно экспертом в области гистопатологии пищевода (сильная рекомендация, среднее качество доказательств).

• Опубликованные темпы прогрессирования дисплазии низкой степени в дисплазию высокой степени или аденокарциному пищевода колеблются от 0,5% до 13,4% пациентов в год, в зависимости от строгости патогистологического подтверждения дисплазии. Качество доказательств: низкое.

• В недавнем метаанализе многочисленных исторических исследований сообщалось, что общий риск прогрессирования от дисплазии высокой степени к раку составляет 6% пациента в год. Качество доказательств: умеренное.

Дискуссия

Риск прогрессирования в дисплазию низкой степени в пищеводе Барретта, либо дисплазию высокой степени или аденокарциному остается спорным, что определяется в значительной степени трудностью в отличии дисплазии от пищевода Барретта без дисплазии, и определения с воспроизводимой точностью степени дисплазии. Критерии, используемые для различения дисплазии низкой степени от пищевода Барретта без дисплазии (особенно при наличии воспаления пищевода), и низкой степени дисплазии от дисплазии высокой степени основаны, прежде всего, на степени архитектурных и цитологических отклонений, которые в некоторой степени носят субъективный характер. Из-за того, что дисплазия прогрессирует в рак таким образом, что не имеется точных маркеров прогрессии, на сегодня нет четко определенной пороговой точки, разделяющей дисплазию низкой степени от дисплазии высокой степени. Идет активный научный поиск, направленный на поиск биомаркеров прогрессии, и если такие маркеры будут определены, рекомендации по лечению, скорее всего, изменятся.

Имеется тенденция гипердиагностики дисплазии низкой степени среди широких кругов патогистологов, особенно во время первичного эндоскопического исследования, когда может присутствовать воспаление пищевода. Эта ситуация отмечена в контролируемых исследованиях, в которых патогистологи с обширным опытом в области гистологии ПБ пересматривали биопсии, полученные во время рутинной практики, и диагноз дисплазии устанавливался только при условии достижения консенсуса среди экспертов.

Эндоскопическое наблюдение пациентов с пищеводом Барретта

Мы рекомендуем эндоскопический контроль у пациентов с ПБ (умеренные рекомендации, доказательства среднего качества).

Рекомендуемые интервалы контроля (умеренные рекомендации, доказательства среднего качества):

• Без дисплазии 3–5 лет.
• Дисплазия низкой степени 6–12 мес.
• Дисплазия высокой степени (при отсутствии эрадикационного вмешательства) – 3 мес.

Биопсия в рамках программы эндоскопического наблюдения может обнаружить курабельные неоплазии у больных с ПБ. Уменьшает ли такая тактика частоту рака пищевода и смертность неизвестно из-за отсутствия долговременных исследований, спланированных для ответа на этот вопрос.

Дискуссия

Эндоскопическое наблюдение стало стандартом практики для пациентов с пищеводом Барретта на основании недоказанного предположения, что практика позволит снизить смертность от аденокарциномы пищевода, и тем самым продлить выживаемость. Руководства профессиональных обществ в целом рекомендовали эндоскопическое наблюдение пациентов с пищеводом Барретта с интервалом, который зависит от степени дисплазии, найденной в метапластическом эпителии. Интервалы от 3 до 5 лет были предложены для пациентов, у которых нет дисплазии, от 6 до 12 месяцев – для тех, у кого обнаружена дисплазия низкой степени, и каждые 3 месяца для больных с дисплазией высокой степени, которым не выполнялись абляционные вмешательства. Исследования показывают, что соблюдение рекомендованного протокола проведения биопсии (подробнее см. в техническом обзоре http://www.gastro.org/practice/medical-position-statements/Barretts_MPS.pdf) связана с более высокими показателями обнаружения дисплазии и рака, но многие практикующие гастроэнтерологи не придерживаются этих рекомендаций, что по всей видимости, сказывается отрицательно на населении с высоким риском развития рака (например, у пациентов с обширной метаплазией Барретта).

Преобладающее большинство доказательств, практически во всех случаях, полученных в ретроспективных или плохо контролируемых исследованиях, предполагает, что эндоскопическое наблюдение может снизить смертность от аденокарциномы пищевода путем ранней диагностики излечимого рака, когда внимание уделяется рекомендуемым методам биопсии (см. следующий текст).

Биомаркеры в ведении пищевода Барретта

На сегодня не рекомендуется применять биомаркеры (отдельные или панели) для подтверждения гистологического диагноза дисплазии или стратификации риска при ПБ (слабая рекомендация, доказательства слабого качества).

Хотя данные о биомаркерах обнадеживают, они не могут быть использованы для подтверждения диагноза дисплазия Барретта, и не доказана возможность прогнозирования, какие пациенты с ПБ подвержены риску прогрессирования. На сегодняшний день не могут быть рекомендованы к использованию ни отдельные биомаркеры, ни их группы. Качество доказательств: низкое.

Протокол биопсии для эндоскопического наблюдения за пищеводом Барретта

Для пациентов с ПБ, которые проходят наблюдение, мы рекомендуем:

• Эндоскопическую оценку проводить в белом свете (сильная рекомендация, доказательства умеренного качества).
• Брать биопсию в 4-х квадрантах каждые 2 см длины (сильная рекомендация, доказательства умеренного качества).
• Специально брать биопсию из любых участков измененной слизистой с отдельным направлением патогистологу (сильная рекомендация, доказательства умеренного качества).
• Брать биопсию в 4-х квадрантах каждый 1 см длины при подозрении на дисплазию или ее подтверждении (сильная рекомендация, доказательства умеренного качества).
• Мы не рекомендуем в настоящее время применять хромоэндоскопию или специальные технологии обработки изображения при рутинном наблюдении за больными с ПБ (слабая рекомендация, доказательства низкого качества)*.

• Во время эндоскопического наблюдения за пищеводом Барретта, стандартом диагностики остается тщательный осмотр всей площади метаплазии с использованием эндоскопии в белом свете. Должно быть выполнено прицельное взятие биоптатов слизистой оболочки при любых её изменениях. Для пациентов, у которых дисплазия не досказана, рекомендуется биопсия из 4-х квадрантов эпителия Барретта в зонах без изменений слизистой оболочки с интервалом каждые 2 сантиметра (по длине). Для пациентов, у которых известно наличие дисплазии, рекомендуется биопсия из 4-х квадрантов эпителия Барретта с интервалом в 1 сантиметр. Качество доказательств: умеренное*.

• Для обычной эндоскопической оценки пищевода Барретта, использование хромоэндоскопии, электронной хромоэндоскопии или прогрессивных методов визуализации, таких как конфокальная лазерная эндомикроскопия не является необходимым. Эти технологии могут быть полезны для прицельного выполнения биопсии у пациентов с доказанной дисплазией, и у пациентов с изменениями слизистой оболочки, обнаруженными при эндоскопии в белом свете. Качество доказательств: низкое*.

*От авторов перевода. При выполнении ЭГДС стандартным видеоэндоскопом CLE легко выявляется. Однако для проведения биопсии необходимо четко визуализировать измененную слизистую оболочку, что легко достигается проведением хромоскопиии с 1-3% раствором уксусной кислоты или другим красителем. Этот метод надо широко внедрять в рутинную практику, но только при отсутствии рефлюкс-эзофагита, даже с минимальными эндоскопическими проявлениями его – отсутствием визуализации палисадных сосудов. В случае его наличия повторный осмотр для забора биопсии необходимо проводить не менее чем через месяц лечения ИПП. Это необходимо делать для исключения забора тканей при биопсии из кардии, где кишечная метаплазия может встречаться в норме и соответственно приводить к неправильному диагнозу. Более подробная характеристика выявленных поражений требует детального обследования, которое лучше выполнять видеоэндоскопами последнего поколения с высокой разрешающей способностью и постоянным применением хромоскопии. Оптимальное эндоскопическое изображение достигается с помощью оптического увеличения и усилением четкости изображения (Paris Workshop on Columnar Metaplasia in the Esophagus and the Esophagogastric Junction Paris, France, December 11–12 2004 Endoscopy 2005; 37 (9): 879–920) которое достигается за счет цифровых (метод усиления изображения, например, структурная детализация), контрастных (FICE, i-scan), оптически-цифровых (NBI, AFI) и хромоэндоскопических методов. In vivo надежно прогнозировать патогистологическое заключение возможно только при эндоцитоскопии, однако эта техника еще не доступна для рутинного использования. Но эндоскопия с оптическим увеличением существенно улучшает выявление и характеристику интраэпителиальной неоплазии в цилиндрической метаплазии пищевода с проведением прицельной биопсии. Это дает возможность отказаться от выполнения трудоемкого протокола произвольной биопсии через 1-2 см из четырех квадрантов. 

Профилактика рака в пищеводе Барретта

Мы не рекомендуем пробовать устранить воздействие кислоты на пищевод (ингибиторы протонной помпы [ИПП] в дозах, больше одного раза в день, мониторинг рН в пищеводе для титрования дозирования ИПП, или антирефлюксная операция) для профилактики аденокарциномы пищевода (сильная рекомендация, умеренное качество доказательств).

Мы рекомендуем скрининг среди пациентов для выявления сердечно-сосудистых факторов риска, при которых показана терапия аспирином (сильная рекомендация, высокое качество доказательств).

Мы не рекомендуем назначать аспирин с целью профилактики аденокарциномы пищевода при отсутствии других показаний (слабая рекомендация, умеренное качество доказательств).

• Для пациентов с пищеводом Барретта, как и для пациентов без пищевода Барретта, четко показано лечение ГЭРБ с помощью лекарств, эффективных для устранения симптомов ГЭРБ и лечения рефлюкс-эзофагита. Качество доказательств: высокое.
• Доказательства в поддержку применения препаратов, снижающих кислотность, в частности ИПП, у пациентов с пищеводом Барретта исключительно для снижения риска прогрессирования в дисплазию или рак, являются косвенными и не были проверены в долгосрочных контролируемых исследованиях. Риски и потенциальная польза от долгосрочной терапии ИПП должны быть тщательно обсуждены с пациентами с пищеводом Барретта в контексте их общего состояния здоровья и приема лекарственных препаратов. Качество доказательств: низкое.
• Доказательства не поддерживают дозы ИПП больше, чем стандартные, с ожиданием снижения риска рака. Качество доказательств: низкое.
• Антирефлюксные операции не являются более эффективными, чем консервативная терапия ГЭРБ, для профилактики рака пищевода Барретта. Качество доказательств: умеренное.
• Хотя доступные данные свидетельствуют о том, что нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) могут снизить частоту рака пищевода, неизвестно, превышает ли эта потенциальная польза риски, связанные с приемом лекарств. Однако, учитывая, что смертность от сердечно-сосудистой патологии выше, чем смертность от аденокарциномы пищевода у пациентов с пищеводом Барретта, обследование на сердечно-сосудистые факторы риска и вмешательство являются обоснованными. Качество доказательств: умеренное.

Роль эндоскопического лечения у пациентов с пищеводом Барретта

Для лечения пациентов с подтвержденной дисплазией высокой степени в пищеводе Барретта мы рекомендуем отдавать предпочтение эндоскопической эрадикации при помощи радиочастотной абляции (RFA), фотодинамической терапии (PDT) или эндоскопической резекции слизистой оболочки (EMR), вместо наблюдения (сильная рекомендация, среднее качество доказательств).

Мы рекомендуем EMR для пациентов с дисплазией пищевода Барретта, связанной с видимыми изменениями слизистой оболочки, для определения T-стадии неоплазии (сильная рекомендация, среднее качество доказательств).

Дискуссия

Целью эндоскопической эрадикации у пациентов с дисплазией в пищеводе Барретта является долговременная ликвидация всей кишечной метаплазии, с целью полного восстановления плоского эпителия. Хотя эндоскопическая эрадикационная терапия не рекомендуется для общей популяции пациентов с пищеводом Барретта при отсутствии дисплазии, мы рекомендуем RFA, с или без EMR, как вариант лечения для отобранных лиц с пищеводом Барретта без дисплазии, у которых, как считается, имеется увеличенный риск развития дисплазии высокой степени или рака. Конкретные критерии для идентификации такой популяции сегодня не полностью определены. Когда такие критерии будут определены в контролируемых исследованиях, рекомендации по ведению должны быть обновлены.

Эндоскопическая эрадикация путем RFA также должна быть вариантом лечения пациентов с подтвержденной дисплазией низкой степени в пищеводе Барретта. Мы признаем разногласия вокруг как определения, так и ведения дисплазии пищевода Барретта, и что риск прогрессирования в рак в этой популяции пациентов может сильно различаться между отдельными людьми. Институт AGA решительно поддерживает концепцию совместного принятия решений, где лечащий врач и пациент совместно рассматривают вопрос, является ли эндоскопическое наблюдение или эрадикационное вмешательство предпочтительным вариантом ведения для каждого человека.

Современной литературы недостаточно, чтобы рекомендовать эндоскопическое эрадикационное лечение путем криотерапии для пациентов с подтвержденной дисплазией низкой или высокой степени в пределах пищевода Барретта, или для пациентов с высоким риском прогрессирования в дисплазию высокой степени или рак пищевода. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы оценить, может ли восстановленный плоский эпителий долгосрочно сохраняться после криотерапии.

Как указано во введении, рекомендации по клиническому ведению основаны на предположении, что диагноз пищевода Барретта и наличия или отсутствия дисплазии низкой и высокой степени является высокоточным при использовании лучших современных стандартов практики. Положение о «подтвержденной» дисплазии низкой или высокой степени относится к пациентам, у которых диагноз подтвержден, по крайней мере, двумя патогистологами, один из которых предпочтительно является экспертом в области гистопатологии пищевода. Мы рекомендуем, чтобы диагноз дисплазия был подтвержден таким образом до начала эндоскопического эрадикационного лечения на любой стадии дисплазии.

• Современные эндоскопические методы, используемые для эрадикации пищевода Барретта, включают RFA (радиочастотная абляция - radiofrequency ablation), PDT (фотодинамическая терапия - photodynamic therapy), криотерапию, термально-энергетические аппликации, и EMR (эндоскопическая резекция слизистой оболочки – endoscopic mucosal resection)*. Подробную информацию о каждой технологии можно найти в техническом обзоре. Наиболее часто используемыми, в настоящее время, технологиями являются RFA и EMR, применяемые отдельно или в комбинации. Доказательства их эффективности стали быстро распространяться за последнее десятилетие. Качество доказательств: умеренное.

*От авторов перевода: На сегодняшний день все большее распространение получает методика ESD (диссекция в подслизистом слое - endoscopic submucosal dissection) для лечения этой патологии и уже возникшего раннего рака. 

• Целью эндоскопического эрадикационного лечения является ликвидация всего эпителия Барретта, чтобы предотвратить опухолевую прогрессию. Полная эрадикация представляется более эффективной, чем удаление только локальной области дисплазии в эпителии Барретта. Качество доказательств: низкое.
• Хотя RFA и PDT не сравнивали друг с другом в контролируемых исследованиях, RFA, представляется, по крайней мере, сопоставимой по эффективности с меньшим количеством серьезных побочных эффектов по сравнению с PDT. Качество доказательств: умеренное.
• Второй целью эрадикационного лечения является достижение восстановления плоского эпителия по всей длине пищевода без прикрытых островков кишечной метаплазии. RFA может привести к реверсии метапластической слизистой оболочки в плоский эпителий нормального вида у большинства субъектов на любом этапе пищевода Барретта. Современные данные показывают, что восстановление плоского эпителия может сохраняться до 5 лет. Качество доказательств: высокое.
• Не имеется данных контролируемых исследований, показывающих, что эндоскопическая эрадикация, в том числе RFA и криотерапия, является более эффективным средством снижения риска развития рака и экономически более эффективным, чем долгосрочное эндоскопическое наблюдение пациентов с пищеводом Барретта с отсутствием дисплазии (метаплазия Барретта без дисплазии). Качество доказательств: очень низкое.
• RFA терапия у пациентов с дисплазией низкой степени приводит к реверсии к плоскому эпителию нормального вида в 90% случаев. Качество доказательств: высокое.
• RFA терапия для пациентов с дисплазией высокой степени снижает прогрессирование рака пищевода, как показано в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании. Несколько дополнительных неконтролируемых исследований показали аналогичное сокращение в развитии рака и стойкий возврат к плоскоклеточной слизистой оболочке в большом проценте случаев. Качество доказательств: высокое.
• Современной литературы недостаточно, чтобы оценить способность криотерапии для достижения устойчивой реверсии метапластической слизистой оболочки к плоскому эпителию нормального вида у пациентов на любом этапе пищевода Барретта. Необходимы дальнейшие исследования. Качество доказательств: очень низкое.
• EMR ценна и как диагностическая, и как потенциально хирургическая процедура, которая должна быть выполнена у пациентов с дисплазией, связанной с видимыми изменениями в слизистой оболочке пищевода Барретта. Качество доказательств: высокое.

Роль эзофагэктомии

• Большинство пациентов с дисплазией высокой степени (70–80%) могут успешно лечиться с помощью эндоскопической эрадикационной терапии. Резекция пищевода у пациентов с дисплазией высокой степени является альтернативой, хотя последние данные утверждают, что при абляционной терапии количество осложнений и инвалидности меньше. Качество доказательств: среднее.
• Прежде чем рекомендовать резекцию пищевода, больные с дисплазией высокой степени или с интраэпителиальной карциномой в пищеводе Барретта должны быть направлены для оценки в хирургические центры, которые специализируются на лечении раков и дисплазии высокой степени в верхних отделах пищеварительного тракта. Качество доказательств: высокое.

Литература

1. Spechler S.J., Sharma P., Souza R.F., et al. American Gastroenterological Association technical review on the management of Barrett's esophagus. Gastroenterology 2011; 140: 18–52
2. American Gastroenterological Association medical position statement on the management of gastroesophageal reflux disease. Gastroenterology 2008; 135: 1383–1391, 1391. 1–5
3. Dassopoulos T., Inadomi J.M., Lewis J.D., et al. The development of clinical guidelines by the American Gastroenterological Association. Gastroenterology 2010; 138: 417–418

Конфликт интересов. Авторы: д-р Souza является консультантом Takeda Pharmaceuticals и является консультантом и получает гранты от AstraZeneca. Доктор Inadomi получает грант/поддержку исследований от NIH и BARRX, и является консультантом для Takeda Pharmaceuticals, AstraZeneca и Ethicon Endo-Surgery, Inc. Доктор Peters получает грант/ поддержку исследований от Torax Medical Inc, Medigus Ltd, и Takeda Pharmaceuticals. Доктор Shaheen является консультантом NeoGenomics Labs; AstraZeneca, CSA Medical; Oncoscope, Inc, и Takeda. Он также получил финансирование на исследования от AstraZeneca; BARRX Medical, Inc; Oncoscope, Inc; CSA Medical и Takeda. Доктор Spechler получает грант / поддержку исследований от AstraZeneca, BARRX Medical, Inc, и Takeda и является консультантом у Proctor&Gamble. Доктор Sharma получает грант / поддержку исследований от BARRX Medical, Inc, Mauna Kea, Olympus, and Takeda Pharmaceuticals. Он также является консультантом у AstraZeneca, Santarus и Takeda Pharmaceuticals. Остальные авторы не раскрывают никаких конфликтов.

Финансирование. При поддержке Управления медицинских исследований, Департамента по делам ветеранов (RFS, SJS), Национального института здоровья (R01-DK63621 в RFS, R01-CA134571 к RFS и SJS и R01 DC00646 к PJK) и Национального института здравоохранения, Национального института диабета, желудочно-кишечных и почечных заболеваний (K24 DK080941 к JMI).