Паризький симпозіум з циліндричної метаплазії в стравоході і стравохідно-шлунковому з'єднанні

Паризький симпозіум з циліндричної метаплазії в стравоході і стравохідно-шлунковому з’єднанні

Париж, Франція, 11–12 грудня 2004 -

ParisWorkshop on Columnar Metaplasia in the Esophagus and the Esophagogastric Junction

Paris, France, December 11–12 2004 Endoscopy 2005; 37 (9): 879–920*

Rene Lambert and Prateek Sharma were guest editors for the proceedings of this workshop.

Participants: Hugh Barr M.D., Cranfield Postgraduate Medical School, Gloucester GL1 3NN, UK; Jacques J Bergman M.D., Academic Medical Centre, 1105 AZ Amsterdam, The Netherlands; Marcia I Canto M.D., Johns Hopkins Hospital, Baltimore, Maryland 21205, USA; Takao Endo M.D., Sapporo Medical University, Sapporo 060±8543, Japan; Rikiya Fujita M.D., Cancer Institute Hospital, Tokyo 170±8455, Japan; Pierre Hainaut Ph.D., International Agency for Research on Cancer, Lyon 69372, France; Robert H Hawes M.D., Medical University of South Carolina, Charleston, South Carolina 29425 2220, US; Yoshio Hoshihara M.D., Toranomon, Minatoku, Tokyo 105±8470 Japan; Haruhiro Inoue MD, Showa Northern Yokohama Hospital, Yokohama 224±8504 Japan; Edgar Jaramillo M.D., Karolinska Hospital, Stockholm, Sweden; Michael Jung M.D., St Hildergardis Krankenhaus, 55131 Mainz, Germany; Teruo Kouzu M.D., Chiba University School of Medicine, Chiba 260–8677, Japan; RenO Lambert MD, International Agency for Research on Cancer, Lyon 69372, France; Charles J Lightdale M.D., Columbia Presbyterian Medical Center, New York 10 032, USA; Hiroyasu Makuuchi M.D., School of Medicine, Tokai University, Kanagawa 259±1193 Japan; Hirohumi Niwa M.D., St. Marianna University School of Medicine, Kawasaki 216±8511, Japan; Jean FrancE ois Rey M.D., Institut Arnault Tzanck, St Laurent du Var 06700, France; Robert Riddell M.D., Department of Pathology, Mount Sinai Hospital, Toronto, Ontario M5G 1X5, Canada; Richard E Sampliner M.D., University of Arizona Health Science Center, Tucson, Arizona 85724 0001, USA; Prateek Sharma M.D., VA Medical Center Kansas City, Missouri 64128, USA; Stuart J Spechler M.D., VA Medical Center, Dallas, Texas 75216, USA; Kaiyo Takubo M.D., Tokyo Metropolitan Geriatric Hospital, Tokyo,173±0015, Japan; Hisao Tajiri M.D., The Jukei University School of Medicine, Tokyo 1058461, Japan; Hidenobu Watanabe M.D., Niigata University School of Medicine, Niigata 951±8510, Japan

Lambert R, Sharma P. ParisWorkshop on Columnar Metaplasia. Endoscopy 2005; 37: 879–920 

Переклад: Нікішаєв В.І., Тумак І.М., Врублевська О.О., Н.В.Пузир.  

*Посилання на оригінальну статтю та усі матеріали до неї (малюнки, діаграми, таблиці):

https://www.thieme-connect.de/ejournals/html/10.1055/s-2005-870305

I.  Дослідження циліндричної метаплазії стравоходу – дуже похвальна ініціатива

Передмова почесного професора G.N.J Tytgat, президента Всесвітньої Організації Гастроентерологів (Organisation Mondiale de Gastro-Enterologie, OMGE)

Кілька питань в гастроентерології залишаються суперечливими саме через плутанину і непевність щодо визначень, діагностики, класифікації тощо, як, наприклад, кишкова метаплазія в стравоході, або скорочено – стравохід Барретта. На сьогодні ця нозологічна форма має особливе значення як передракове ураження, оскільки нині захворюваність аденокарциномою продовжує зростати. У зв’язку з цим більш ніж актуально і відрадно, що Rene Lambert і Prateek Sharma виступили з ініціативою зведення разом експертів з усього світу у Парижі. Завданням цієї робочої групи було проаналізувати і обговорити точки порозуміння, невідповідності та невизначеності в спробі прийти до консенсусу з приводу цієї хвороби. Цей стан дійсно є важливим та складним, не тільки через своє онкологічне значення, але й тому, що циліндрична метаплазія є унікальною моделлю для вивчення молекулярного онкогенезу, а також усіх нових методів візуалізації і засобів для характеристики тканин.

Очевидно, щоб розуміти один одного, щоб порівнювати дані фундаментальних досліджень і клінічної медицини, необхідно, щоб ми всі говорили однією мовою та використовували однакові визначення та класифікації. Оскільки циліндрична метаплазія зливається з кардією, легко зрозуміти, що ендоскопічна оцінка схильна до плутанини та помилки. Крім того виникають значні проблеми, якщо біоптат не буде педантично описаний, як взятий власне з кардії, або власне з сегмента циліндричної метаплазії в стравоході – це призводить до помилок. Верифікація та чіткий аналіз надійних і відтворюваних орієнтирів (проксимальний край шлункових складок, дистальний край палісадних судин) мають принципове значення для постановки діагнозу, як показано в наступному деталізованому повідомленні.

Виконавчий офіс Всесвітньої організації гастроентерологів (WGO) дуже добре усвідомлює важливість цього всебічного аналізу. Всесвітня організація гастроентерологів WGO/OMGE впевнена, що висновок цієї робочої групи на кінець допоможе і навчить практикуючих гастроентерологів, і що створення професором Ламбертом такої робочої групи з вивчення циліндричної метаплазії в стравоході і стравохідно-шлунковому з’єднанні, як і результати роботи робочої групи з діагностики аденом та раннього раку товстої кишки, буде мати велике клінічне значення. Є надія, що деталізована інформація цього звіту буде корисною для наших пацієнтів, які страждають цією потенційно небезпечною хворобою, і спонукає до подальших досліджень, щодо відповіді на багато невирішених питань: тобто, кого і як обстежувати, як застосовувати хіміопрофілактику, як виявляти осіб з достовірно потенційним ризиком, як вести хворих з дисплазією високого чи низького ступеню, неоплазією, чи раннім раком. 

II. Зосередження на орієнтирах у EGJ

(стравохідно-шлунковому з’єднанні)

Передмова професора Hirohumi Niwa, президента Всесвітньої Організації Ендоскопії Травного Тракту (Organisation Mondiale d’Endoscopie Digestive, OMED)

Завдяки зусиллям Rene Lambert та Prateek Sharma, в грудні 2004 року в Парижі відбувся воркшоп на тему ендоскопічної діагностики та класифікації стравоходу Барретта і циліндричної метаплазії в стравоході та в EGJ. Було вирішено опублікувати результати обговорення, і я би хотів висловити свої щирі вітання з приводу публікації протоколів засідання.

Широко визнаним є факт, що слизова оболонка Барретта виникає внаслідок подразнення стравоходу, і рак розвивається саме з неї. Відомо також, що рак може розвинутись з метаплазії в проксимальній частині шлунка біля кардії. Ці два стани часто плутають між собою, оскільки в них багато спільного, такого як локалізація, клінічні ознаки, методи лікування та прогноз.

Одною з причин плутанини є брак розуміння правильної і точної локалізації EGJ; очевидно, що орієнтири є важливими при стандартних діагностичних процедурах в EGJ і проксимальному відділі шлунка біля кардії. Дослідники також по-різному вживають термінологію. Щоб запобігти раку в цій ділянці, надзвичайно важливим є глибоке розуміння передракових змін нижнього відділу стравоходу та проксимальної частини шлунка. Понад усе необхідні знання про стравохід Барретта та кишкову метаплазію, що трапляється в цих ділянках та у проксимальній частині шлунка, поряд з кардією шлунка, та про ранній рак в цій ділянці.

Щоб розуміти передракові ураження нижньої частини стравоходу, дуже важливо добре знати анатомію цієї ділянки і робити правильні висновки з приводу ендоскопічних знахідок і результатів патоморфологічного дослідження. Для цього важливим є використання доречної стандартної термінології. Потрібно поставити акцент на точному розумінні ендоскопічних знахідок в цій ділянці, що отримані при стандартній ендоскопії, чи при детальному огляді структури, стану слизової оболонки за допомогою новітніх ендоскопічних технологій, як наприклад ендоскопії зі збільшенням, хромоскопії, і відеоендоскопії з технологією NBI, тощо. Також важливо розуміти дані, отримані при флюоресцентній ендоскопії та ендоскопічній ультрасонографії (EUS).

Для того, щоб проводити належний скринінг та спостереження за стравоходом Барретта особливо важливо користуватися правильними загальноприйнятими термінами при описанні ендоскопічних знахідок; мати глибоке розуміння і точні знання про стан цих ділянок, що описані даними термінами; виносити правильний діагноз. Тому необхідно терміново стандартизувати словник ендоскопічних знахідок в цій області, щоб дослідники з різних країн могли застосовувати однакову термінологію для обговорення цієї проблеми.

Всесвітня Організація Ендоскопії Травного Тракту (Organisation Mondiale d’Endoscopie Digestive, OMED) має наступні завдання:

-          всесвітнє сприяння вивченню гастроінтестинальної ендоскопії;

-          підтримка діяльності, що пов’язана з розвитком гастроінтестинальної ендоскопії; 

-          розробка стандартів практики та тренінг у гастроінтестинальній ендоскопії; 

-          сприяння стандартизації ендоскопічної термінології та баз даних. 

Паризький воркшоп з питань стравоходу Барретта задовільнив ці завдання OMED.

Я би хотів висловити свою глибоку подяку професору R.Lambert за присвячені зусилля у досягненні цього успіху. Я маю надію, що результати будуть повністю використані кожним, хто залучений до цієї галузі дослідження.

III. Критичний огляд діагностики циліндричної метаплазії в стравоході та стравохідно-шлунковому з’єднанні. Паризький воркшоп 

До 1950 року кілька авторів звертали увагу на можливу наявність циліндричного епітелію в стравоході (наприклад Lyell в 1937 році). Анатомічна знахідка була підтверджена в 1950 році, коли Norman Barrett продемонстрував, що хронічні виразки утворюються у стравоході, вистеленому циліндричним епітелієм. Спочатку він вважав, що цей стан є вродженим з розташуванням шлунка в грудній порожнині. У 1953 р. Allison і Johnstone встановили, що циліндричний епітелій міститься у стравоході, і пов’язали це з гастроезофагеальним рефлюксом. Їх точку зору прийняли Lortat-Jacob, а потім вже і сам Barrett. Наявність як повної так і неповної метаплазії (тип – 1 – повна, типи – 2 і 3 – неповна) яка називається спеціалізованим епітелієм, була описана пізніше Boosher і Taylor та Morson і Belcher. Саме тому це ураження і отримало назву – стравохід, вистелений циліндричним епітелієм (columnar-lined esophagus – CLE) з, або без кишкової метаплазії. Відтоді термін «стравохід Барретта» вживається в більшості країн світу [1–4] для опису CLE з кишковою метаплазією та визначається як передраковий стан. Японська Асоціація з захворювань стравоходу (1999 р.), почала застосовувати цей термін для CLE з кишковою метаплазією і без неї [5].**

** Коментар від авторів перекладу: в 2006 році рішенням конференції симпозіуму Асоціації лікарів-ендоскопістів України було прийнято не застосовувати термін «стравохід Барретта», а вживати термін CLE з, чи без кишкової метаплазії у зв’язку з тим, що діагноз «стравохід Барретта», призводить до психологічної травми пацієнта щодо канцерофобії.

Також існує потенційна неточність при описі дуже коротких сегментів циліндричної метаплазії в ділянці стравохідно-шлункового з’єднання (EGJ). Справді, часто трапляються помилки при визначенні орієнтирів EGJ. У дистальному відділі стравоходу вище стику плоского і циліндричного епітелію (squamocolumnar junction – SCJ) міститься зона перекривання цих типів епітелію, це і є ділянка розвитку циліндричної та кишкової метаплазії в стравоході. У проксимальному відділі шлунка, одразу під SCJ, ділянки кишкової метаплазії в короткому сегменті кардіальної слизової не слід помилково сприймати як кишкову метаплазію в стравоході. В ділянці EGJ аденокарциноми виникають або в дистальному відділі стравоходу, або в проксимальному відділі шлунка – в кардії. Пухлини схожі за своїми властивостями, видом лікування та прогнозом, хоча вони можуть виникати в різних типах циліндричного епітелію і пов’язані з різними причинами запалення. Щодо профілактики раку, дистальний відділ стравоходу і кардіальний відділ шлунка слід розглядати як єдину територію для виявлення кишкової метаплазії і неоплазії. Очікується, що технологічна революція в ендоскопічній візуалізації поліпшить класифікацію та надійність характеристики епітелію в цій зоні.

Анатомічні орієнтири для ендоскопічного дослідження

I. Норма

EGJ є тою межею, де трубчастий стравохід приєднується до кардії шлунка. Дистальний відділ стравоходу і проксимальний, або кардіальний відділ шлунка, утворюють стравохідно-шлункову зону зі специфічними анатомічними орієнтирами [6–18]. Немає чітких проксимальних і дистальних меж стравохідно-шлункової зони. Орієнтири були вибрані довільно: 2 см вище і нижче EGJ є частим стандартом. Водночас, розподіл верхнього відділу травного тракту на 3 відділи: стравохід, стравохідно-шлункову зону та шлунок на сьогодні використовується в клінічній практиці [6].

SCJ також називають Z–лінією (Z – від zero (нуль), як межа, де закінчується шар плоского епітелію); вона має вигляд зубчастої лінії [18]. У нормі цей помітний орієнтир (*мал. 1, 2, 21) знаходиться в дистальній частині стравоходу, трохи вище від діафрагмального звуження (вдавлення) і розширеного просвіту шлунка (Малюнок 1). При ендоскопічному огляді, нормальний стравохід покритий блідо-рожевим епітелієм з рівною поверхнею; шлунок вкритий темнішим епітелієм з гребенями і ямками. Інші орієнтири EGJ включають проксимальний край шлункових складок і дистальний край палісадних судин.

Малюнок 1. Типи епітелію в EGJ. 1. Багатошаровий плоскій епітелій стравоходу. 2. Z лінія в її нормальному положенні. 3. Кардіальна слизова оболонка шлунка. 4) Кислотопродукуюча слизова оболонка шлунка. 5) Перекривання стравохідної і кардіальної слизової оболонки. 6. Ділянка багатошарового епітелію. 7) Ділянка кишкової метаплазії в кардіальній слизовій оболонці шлунка.

Товстий багатошаровий плоский епітелій стравоходу відрізняється від одношарового складчастого епітелію шлунка. У циліндричному епітелії клітини слизової мають різні гістохімічні особливості у зв’язку з наявністю нейтральних муцинів, що забарвлюється в пурпуровий колір реактивом Шиффа (PAS – Periodic acid-Schiff) і кислих сіаломуцинів, що з варіабельно фарбуються в синій колір альціановим синім при рН 2,5. Синє забарвлення часто обмежується зоною клітин перешийка залоз слизової, але іноді виходить на поверхню, незважаючи на те, що келихоподібні клітини (які часто згадуються як “стовпчаста блакить”) тут відсутні. Коли келихоподібні клітини є, вони інтенсивно забарвлюються альціановим синім у зв’язку з вмістом у них сіаломуцину та сульфомуцину, тоді як останні можуть зафарбовуватися в чорний колір за допомогою high-iron diamine.

Імуногістохімічний аналіз зрізів тканин (*табл.1) може бути корисним завдяки наступним можливостям:

1. Характеристика глікопротеїнів різних клітин слизової. Келихоподібні клітини і їх клітини-попередники є позитивними для MUC-2 антитіл. Інші клітини слизової, якими є клітини фовеолярного типу та кардіального (пілоричного) типу залоз шлунка, є позитивними для MUC-5AC і MUC-6 відповідно.

2. Характеристика CD10, або віліну на мембрані просвіту залоз та ворсинчастому краю кишкових абсорбційних клітин.

3. Характеристика фенотипів цитокератинів (СK7, СK19, СK20, СK13, СK14) у цитоскелеті (опорні структури цитоплазми); кількісні та якісні зміни фенотипів цитокератину супроводжують дозрівання клітин, як маркер диференціації. У багатошаровому плоскому епітелії стравоходу поверхневий шар клітин експримує СK4 та СK13, незначною мірою – СK7, і експримує СK18, СK20. У циліндричному епітелії травного тракту СK8, СK18 та СK19 експримуються у широких межах. CK10 (ознака кишкових клітин) виявляють в слизовій оболонці шлунка тільки на поверхневих клітинах при кишковій метаплазії верхнього відділу травного тракту. У ділянках кишкової метаплазії, використання співвідношення CK7 та CK20 було запропоноване як метод диференціації між її шлунковим та стравохідним походженням; хоча в літературі наведені суперечливі дані.

1. Проксимальна межа SCJ

На цьому рівні багатошаровий плоский епітелій стравоходу має характерні риси (Малюнок 2).

Палісадні судини на слизовій. Палісадні або поздовжні судини, які були описані de Carvalho [8, 9] в анатомічних препаратах в 1963–66 рр., є поверхневими венами, що розташовані у власній пластинці слизової оболонки над lamina muscularis mucosae. Ці вени беруть участь у дренуванні підслизового венозного сплетення шлунка. У ділянці EGJ вони пронизують muscularis mucosae і проходять на короткому відрізку в слизовій стравоходу перед поверненням знову у підслизовий шар де трансформуються у товстіші судини. Дистальна межа палісадних судин вважається точним маркером EGJ [12, 15]. Під час ендоскопії палісадні судини візуалізуються в дистальній частині стравоходу на протязі 2 см, на рівні нижнього стравохідного сфінктеру, при інсуфляції повітря (мал. 3, 22–25). Палісадні інтрамукозні судини також присутні у слизовій стравоходу на рівні верхнього стравохідного сфінктера (*мал. 31, 32). Вважається, що внутрішньослизове розташування судин у цих двох зонах підвищеного механічного тиску є захистом від ішемії [10].

Малюнок 2. Орієнтири в EGJ в нормі. 1) Палісадні судини, що розташовані проксимально від Z лінії. 2) Z лінія. 3) Верхній край шлункових складок. 4) Діафрагмальне звуження.

Маленькі острівці ектопії слизової шлунка

В епітеліальному з’єднанні циліндричний та плоский епітелій часто перекриваються (*мал. 2,4,10–16). Довжина такого перекривання коливається в межах 5–10 мм, і під час ендоскопії острівці слизової шлунка часто виявляють в односантиметровому відрізку дистальної частини стравоходу. Ці острівці відповідають більш поверхневим ділянкам епітеліального перекривання, і злегка випинають через покрив плоского епітелію. Острівці мають жовтуватий колір (*мал. 33) і залишаються незабарвленими при хромоскопії з розчином Люголя.

Ектопічна слизова оболонка в дистальній частині стравоходу була вивчена у роботах H.Watаnabe [17], встановлено, що вона в основному складається з залозистих клітин кардіального (пілоричного) типу, меншої кількості слизопродукуючих клітин перешийка шлункових залоз, нечисленних поверхневих слизопродукуючих клітин та парієтальних клітин. Ця локалізація має назву “стравохідна кардіальна слизова”. Клітини залоз пілоричного типу експримують MUC-6 антиген та менше МUC-5AC з декількома поодинокими клітинами, що позитивні на ATФ-азу (парієтальні клітини). Інші, слиз-продукуючі клітини перешийка шлункових залоз та головні клітини позитивні на пепсиноген-1; перешийкові – позитивні на MUC-6, а останні – негативні щодо нього (*мал. 11, 12).

Стравохідна кардіальна слизова може бути вкрита багатошаровим епітелієм (покритий тип), або бути відкритою до внутрішнього просвіту і його вмісту (*мал. 15, 16, 34, 35). Вважається, що ектопічний епітелій у відкритих ділянках зазнає формування додаткових шлункових ямок з наявністю поодиноких келихоподібних клітин, що позитивні на MUC-2 і це є характерним для кишкової метаплазії (*мал. 13,14). В японській літературі описується стравохідна кардіальна слизова довжиною в середньому 4,6 мм (коливається в межах 1,0 – 10,0 мм) [17], а віднедавна – 5,6 мм (0,6 – 14,0 мм).

Ділянки багатошарового (multilayered) епітелію. В Японії, при вивченні хірургічних препаратів EGJ, останні виявлені у 49% випадків [15, 16]. Фокальні ділянки багатошарового (multilayered) епітелію класифікують як метапластичний псевдобагатошаровий (pseudo−stratified) епітелій [16]. Ці маленькі ділянки визначаються при гістологічному дослідженні, проте не можуть бути виявлені при ендоскопічному обстеженні (*мал. 17). Багатошаровий епітелій складається з менш ніж десяти шарів клітин; глибокі шари подібні до базальних клітин плоского епітелію; поверхневі шари виявляють збільшення муцинозної диференціації і деякі ворсинчасті клітини подібні до таких, що є у дихальному тракті (бронхіальна метаплазія). Імуногістохімічне забарвлення підтвердило присутність нейтральних та кислих муцинів. Клітини експримують як CK13 – маркер зрілого плоского епітелію, так і CK7, CK20 – маркери кишкового епітелію. До того ж, часто багатошаровий епітелій на поверхні має білок – вілін, який характеризує диференціацію за кишковим типом.

Ацинарні клітини підшлункової залози. Панкреатична метаплазія [15] зустрічається в слизовій дистальної частини стравоходу у вигляді вузликів ацинарних клітин підшлункової залози, що забарвлюються позитивно щодо ліпази, трипсиногену та амілази, і мають дрібні еозинофільні гранули. Ці клітини подібні до клітин екзокринних залоз підшлункової залози (*мал. 18).

2. Дистальна межа SCJ

Дистальніше Z-лінії поверхня слизової оболонки представлена слизовою кардіального відділу шлунка. Короткий сегмент епітелію кардіального відділу шлунка (*мал. 5) є між Z-лінією та кислотопродукуючим епітелієм, що покриває частину кардії (*мал. 36–40, 42–44). Перехід між двома епітеліальними типами є часто безперервним з ділянкою парієтально-кардіальної слизової, що утворена епітелієм з парієтальними та головними клітинами. Кардіальний тип епітелію включає в себе клітини перешийка залоз шлунка, що експримують MUC-AC5 та клітини залоз пілоричної частини шлунка, що експримують MUC-6, як і в слизовій з псевдопілоричною метаплазією фундальної слизової. Довжина кардіальної слизової дуже коротка (в середньому 2–6 мм) [17], і її поперечна протяжність не завжди завершена (цриркулярна). При вивченні післяопераційних препаратів середня протяжність кардіальної слизової була 5 мм, і була циркулярною у половині зразків [14]. В недавньому дослідженні гістологічних зразків з кардільного відділу, кардіальна слизова відсутня в половині випадків, а середня довжина кардіальної та парієтокардіальної слизової була меншою 5 мм у 76% випадків [11]. Морфологія нормальної слизової кардіального відділу шлунка (*мал. 6, 36–39) часто порушується запаленням та гіперплазією, зокрема фовеолярною (*мал. 40, 41). При кардиті острівці кишкової метаплазії (повної, тип 1) зустрічаються часто (*мал. 7). У дорослих осіб висока розповсюдженість кардиту і під час ендоскопії у 30% пацієнтів виявляється кишкова метаплазія, з симптомами рефлюксу або без них. Кишкова метаплазія на цьому рівні не повинна бути помилково сприйнята за кишкову метаплазію стравоходу.

3. Діафрагмальне звуження (вдавлення) та EGJ

Під час ендоскопії рівень проходження дистальної частини стравоходу через хіатус діафрагми в черевну порожнину визначається через звуження просвіту, що в нормі видно одразу дистальніше EGJ (*мал. 19, 20). Близька до діафрагмального звуження умовна лінія, що відповідає анатомічному з’єднанню стравоходу і шлунка, може бути визначена за допомоги двох ознак: проксимальний край шлункових складок і дистальний край палісадних судин, якщо останні видно.

II. Відхилення від норми

1. Хіатальна кила

За наявності хіатальної кили, відносне розташування трьох ендоскопічних орієнтирів змінюється через внутрішньогрудне розміщення проксимальної частини шлунка. SCJ та анатомічне з’єднання стравоходу і шлунка (EGJ) значно зміщені проксимально відносно діафрагмального звуження.

** Коментар від авторів перекладу: прийнято вважати, що при зміщенні GEJ більш ніж на 2 см вище стравохідного отвору діафрагми наявна аксіальна грижа.

2. Циліндрична метаплазія в стравоході.

Коли SCJ локалізоване проксимально відносно анатомічного з’єднання стравоходу і шлунка [19–27], певний сегмент стравоходу вкрита метапластичним циліндричним епітелієм [CLE]. Метапластичний епітеліальний покрив представлений кардіальним типом епітелію (*мал. 47), ділянками з кислотопродукуючою слизовою, та ділянками з келихоподібними клітинами, по-різному демонструючи розподіл на поверхні та в глибині цитокератинів CK 20 і CK 7 (*мал. 48, 49). У цих ділянках кишкова метаплазія представлена як повним типом I (*мал. 50, 51) так і неповним типом II або III (*мал. 52, 53). Її називають спеціалізованим епітелієм, включає елементи, які є проміжними між шлунковими клітинами та кишковими келихоподібними клітинами. Вважається, що підвищений ризик розвитку раку у пацієнтів з CLE обмежений тими, у кого присутній цей спеціалізований тип епітелію, і у цих випадках метапластичний сегмент називають стравоходом Барретта.

Довжина метапластичного циліндричного сегменту – це відстань між новосформованим SCJ та анатомічним EGJ (Малюнок 3). Достовірність оцінки залежить від точності визначення EGJ під час ендоскопії. Сегмент циліндричної метаплазії ≥3 см класифікують як «довгий», менше 3 см – як «короткий». Останнім часом було представлене і випробуване нове визначення ендоскопічної протяжності цього відрізка у так званій “Пражській класифікації C&M”: ендоскопіст встановлює відстань між верхнім краєм шлункових складок та верхнім краєм сегменту з циркулярним поширенням метаплазії (значення «C»); також оцінюється максимальний проксимальний відрізок метапластичного сегменту (значення «М»). Оцінка може виявитися відтворюваною між спеціалістами, коли сегмент сягає не менше 1 см в довжину. Краще вживати класифікацію «C&M», ніж термінологію «довгий» та «короткий» сегменти. Дуже короткі сегменти (менше 1 см) доцільніше називати «CLE в EGJ».

Малюнок 3. Орієнтири в стравоході, що вистелений циліндричним епітелієм (CLE). 1) Z лінія піднята на декілька сантиметрів вище шлункових складок. 2) Місце, де Z лінія була розташована раніше. 3) циліндрична метаплазія в стравоході за шлунковим типом; 4) кишкова метаплазія в стравоході. 5) острівець плоского епітелію.

Сегмент с метаплазію класифікований як C3, M5 згідно з Празькою класифікацією C та M.**

** Коментар від авторів перекладу: відповідно до рішення конференції Асоціації лікарів-ендоскопістів України (2006 р.), заключення (висновок) в даному випадку повинно бути таким: CLE: С3, М5, а після отримання біопсії, що проведена при відсутності запалення стравоходу: CLE: С3, М5, з кишковою метаплазією чи без неї.

3. Циліндрична метаплазія в EGJ

В EGJ, у дистальній частині стравоходу часто наявні короткі сегменти CLE; вони зустрічаються у вигляді маленьких язиків, що виступають в стравохід, або дуже коротких, менше 1 см довжиною циркулярних сегментів (Малюнок 4). В цих дуже коротких сегментах (С<1, М<1) кишкова метаплазія рідко виявляється при випадкових біопсіях, проте частота виявлення збільшується при численних біопсіях або при повторних біопсіях під час контрольних ендоскопічних обстежень [21]. З огляду на клінічну практику, неясно чи збільшується ризик раку коли кишкова метаплазія не виявляється при випадкових біопсіях дуже короткого сегменту циліндричної метаплазії.

Малюнок 4. Орієнтири при кишковій метаплазії в ділянці EGJ. 1) Z лінія, піднята на декілька міліметрів. 2) Місце, де Z лінія була розташована раніше. 3) Палісадні судини, що розташовані дистальніше новосформованої Z лінії в сегменті циліндричної метаплазії. 4. Ділянка повної кишкової метаплазії в слизовій оболонці кардіального відділу шлунка. 5. Ділянка кишкової метаплазії в короткому сегменті циліндричної метаплазії шлункового типу в стравоході. 

Біля EGJ кишкова метаплазія часто присутня в слизовій кардіального відділу шлунка, і не повинна бути помилково розцінена як кишкова метаплазія в дуже короткому сегменті CLE. Забір тканини вимагає точного визначення SCJ та інших анатомічних орієнтирів. Циліндричний епітелій одразу нижче SCJ повинен бути ретельно досліджений: наявність палісадних судин чи малих острівців плоского епітелію наштовхує думку про на наявність короткого сегменту CLE (*мал. 26–30).

4. Залишкові острівці плоского епітелію в циліндричній метаплазії

У стравоході в довгих сегментах циліндричної метаплазії візуалізуються малі острівці багатошарового плоского епітелію на стінках з частотою 3–4 на см² (*мал. 62). В останньому дослідженні [25] такі малі острівці були виявлені в 78% пацієнтів з сегментом CLE. У плоскоклітинних острівцях зустрічаються екскреторні протоки власних стравохідних залоз, що можуть відкриватися в просвіт стравоходу.

Наявність дуже малих плоскоклітинних острівців в дуже коротких сегментах циліндричної метаплазії в EGJ одразу нижче трохи зміщеного SCJ (*мал. 26, 27) підтверджує те, що досліджувана зона відповідає стравоходу.

III. Підтвердження в хірургічних зразках

У хірургічних зразках, що включають EGJ, існує дві чіткі ознаки, які вважаються специфічними маркерами стінки стравоходу і допомагають оцінити відповідні розміщення SCJ та анатомічного з’єднання стравоходу зі шлунком, так само як і наявність циліндричної метаплазії в стравоході. Це – подвійний шар muscularis mucosae та власні залози стравоходу.

1. Подвійний шар muscularis mucosae

В стравоході з метапластичним епітелієм musculаris mucosae часто представлена поверхневим та глибоким шарами, подібно як у товстій кишці при виразковому коліті (*мал. 45). Глибокий шар є первинним, в той час коли поверхневий шар розвивається разом з метапластичним епітелієм у зв’язку з хронічним запаленням [15]. Дистальний край поверхневого шару muscularis mucosae з’єднується з первинним, глибоким шаром в EGJ.

2. Власні залози стравоходу

Ці тубулоацинарні залози, що розміщені в підслизовому шарі стравоходу під muscularis mucosae [15, 24–27], розвиваються в постнатальному періоді, і, як вважається, виникають шляхом проростання плоского епітелію вглиб [26, 27] (*мал. 5, 8). Його серозні та слизпродукуючі клітини (*мал. 9) постачають бікарбонат та слиз в просвіт стравоходу. Біля поверхні кубоподібні клітини екскреторної протоки демонструють поступовий перехід в багатошаровий плоский епітелій [26] (*мал. 8). Часто протоки є звивистими і орієнтовані вниз, у бік шлунка (*мал. 46).

У хірургічних препаратах з CLE поява проток, що проходять через циліндричний епітелій, зустрічаються в малих персистуючих плоскоклітинних острівцях [24, 25]. У зразках щипцевої біопсії, що взяті в сегментах з CLE (*мал. 56), можуть часто визначатись залишкові екскреторні протоки.

Патофізіологія

I. Гастроезофагеальний рефлюкс

1. Поширення CLE та гастроезофагеальної рефлюксної хвороби (ГЕРХ)

Розповсюдження гастроезофагеальної рефлюксної хвороби та CLE шороко аналізоване в літературі [28–38]. Симптоми печії асоціюються з кишковою метаплазією в стравоході, так само як і з інтраепітеліальною неоплазією та аденокарциномою, що вказує на звичний шлях розвитку при важких проявах рефлюксної хвороби.

Вивчення в умовах популяції показало, що нечасті симптоми рефлюксу спостерігаються в 1/3 населення, а у 7–10% випадків відзначаються щоденні симптоми [36]. Останніми роками збільшилась частота ГЕРХ в багатьох західних країнах. Така тенденція є також поміж азійських народів, у яких менша частота симптомів рефлюксу.

Поширення CLE в загальній популяції важко оцінити, оскільки до 80% пацієнтів залишаються необстеженими, що відображено в дослідженні патанатомічних зразків в окрузі Olmsted (США) [29]. Останнє дослідження, що проведене в тому самому окрузі, показало 28-кратне збільшення частоти клінічно діагностованих випадків за період з 1965 до 1995 року; хоча, така динаміка супроводжувалась збільшенням проведених ендоскопій [31]. Широке використання антисекреторної терапії зменшило ризик пептичних стриктур, але не зменшило ризику CLE з кишковою метаплазією. Ефект від лікування інгібіторами протонної помпи ще повинен бути вивчений.

Вивчення демографічних характеристик (етнічна приналежність, стать, вік) встановило, що CLE з кишковою метаплазією – це хвороба білих чоловіків середнього віку. Останні дослідження встановили поширення CLE у пацієнтів, яким виконують гастроскопію з приводу симптомів диспепсії, або у поєднанні з колоноскопією. Поширеність серед білих людей виявилась в межах 6–7%, що в 10 разів більше, ніж серед жителів азійських країн (0,6%).

Короткі сегменти циліндричної метаплазії в стравоході частіші і зазвичай не розпізнаються при ендоскопії. Через це епідеміологічні дані про їх розповсюдження можуть бути менш надійними. Деякі дані наведені в *табл.2. У США поширення коротких сегментів варіювало в межах 5,5% [37] та 17% [33]; в Японії ця цифра становить 15,7%, хоча оцінка базувалась на ендоскопічному зображенні, а не на гістологічному підтвердженні після біопсії [28].

2. Причини виникнення CLE та кардиту

Клінічні дані у пацієнтів з ГЕРХ показали, що кілька факторів можуть мати відношення до виникнення CLE [39–50]: гастроезофагеальний рефлюкс кислоти, жовчі, порушення  кліренсу – видалення зі стравоходу назад в шлунок рефлюктату, порушення моторики стравоходу, зниження тонусу нижнього стравохідного сфінктера та часті транзиторні його розслаблення (transient relaxations of the lower esophageal sphincter – TRLES). Циліндрична метаплазія виникає як відповідь на хронічне запалення слизової оболонки та підслизового шару. Вільні кисневі радикали відіграють роль в запаленні підслизового шару.

У кардії та дистальному відділі стравоходу слизова оболонка зазнає ушкодження від негативного впливу кислоти. У період після прийому їжі pH зазвичай нижче в дистальному відділі стравоходу, ніж у шлунку, а експозиція кислоти протягом 24-годин (pH<4) більше зразу над EGJ (5 мм), ніж на загальноприйнятому рівні вимірювання (5 см); це трапляється навіть за відсутності ГЕРХ [42, 43]. В експериментальній моделі на тваринах із закиданням дуоденального рефлюктату до рівня кардії було продемонстровано пошкоджуючий вплив жовчних кислот та солей [45]. Закид супроводжується розвитком в стравоході фовеолярного епітелію зі слизопродукуючими залозами без парієтальних клітин. Далі розвивається кишкова метаплазія з келихоподібними клітинами. Було проведено ендоскопічні дослідження з біопсіями [49] в осіб, яким була виконана езофагогастростомія після резекції кардії, вони засвідчили, що метаплазія слизової кардіального типу розвивається в залишковій частині стравоходу, в деяких випадках – з кишковою метаплазією (повний тип).

У EGJ кардіальна слизова дистальніше SCJ також зазнає впливу численних пошкоджуючих факторів, включаючи кислоту та механічну травму. Наявність інфекції H. pylori має значення для шлунку, але має негативний зв’язок з розвитком CLE.

3. Зворотній розвиток CLE

У CLE з кишковою метаплазією, циліндрична метаплазія не демонструє тенденції до спонтанної реверсії до плоского епітелію. Ведеться дискусія про кількість випадків регресії під час медикаментозного та хірургічного лікування ГЕРХ. Загалом, регресія є частковою, і не було доведено, що це запобігає неоплазії (*мал. 54).

II. Кишкова метаплазія

Численні спостереження [54–68] показали, що ризик виникнення раку в циліндричній метаплазії пов’язаний з наявністю кишкової метаплазії (неповний тип II чи III). У стравоході метапластичне перетворення, швидше за все, починається з циліндричної метаплазії, яка в подальшому призводить до виникнення неповної кишкової метаплазії. Останні дослідження доводять роль TP63, з тієї ж групи генів, що й TP53, який кодує кілька білків, що специфічно експримуються при дозріванні плоского епітелію [60]. У стравоході людини експресія протеїнів p63 обмежена плоским епітелієм і не визначається при циліндричній метаплазії. Сучасна гіпотеза говорить, що за відсутності p63 стовбурові клітини слизової оболонки можуть бути нездатними розпочати шлях плоскоклітинної диференціації, результатом чого є диференціація в циліндричні клітини. У слизовій оболонці кардіального відділу шлунка, дистальніше до нормально розміщеного SCJ, кишкова метаплазія трапляється часто в поєднанні із запаленням (кардитом), і в більшості випадків проявляється як повний тип I.

1. Кишкова метаплазія в стравоході

Деякі науковці пов’язували розвиток спеціалізованого епітелію в стравоході на проксимальній межі SCJ з міграцією плюрипотентних стовбурових клітин шлунка. Мігруючі стовбурові клітини з інших частин тіла, як наприклад – з кісткового мозку, теж можуть грати певну роль. Хоча, найбільш імовірне їх джерело – це сам стравохід. Припускається, що потенційними джерелами метаплізії є проксимальна частина стравоходу.

Згідно з думками деяких західних експертів [58], «багатошаровий» (multilayered) епітелій [15, 58, 65] є вірогідним джерелом кишкової метаплазії, він демонструє морфологічні характеристики як плоского, так і циліндричного епітелію і містить муцини. Подвійний потенціал був підтверджений шляхом фенотипування цитокератинів. Кишкова метаплазія і келихоподібні клітини (позитивні на MUC-2 та вілін) пов’язані з багатошаровим епітелієм, але не були продемонстровані подальші етапи переходу кишкової метаплазії із повного у неповний тип. Роль цього епітелію вивчалась школою патанатомів у Байройті (Німеччина) та в Японії [65]. CLE зустрічається рідко в Японії, хоча багатошаровий епітелій часто зустрічається у препаратах після хірургічних резекцій.

Багатошаровий кубовидний епітелій вивідних проток власних підслизових залоз стравоходу може бути іншим джерелом метапластичного процесу [15]. Цей епітелій має також подвійний потенціал клітин, що експримують цитокератини незрілого багатошарового плоского епітелію (CK 14) та циліндричного епітелію (CK 17 та CK 19), проте негативні щодо CK 13 та муцинів. Проти гіпотези, яка визначає роль проток, свідчить те, що у щурів може розвиватися CLE-подібний епітелій [45], хоча у гризунів відсутні підслизові залози та вивідні протоки.

Ектопічна слизова оболонка шлунка (кардіальна слизова оболонка стравоходу), що перетинається з плоским епітелієм, вважається найбільш імовірним джерелом CLE, зокрема в Японії. У невідкритих (покритих) ділянках фенотові характеристики слизопродукуючих клітин відрізняються від клітин кардіального відділу шлунка. Згідно з цією теорією, циліндрична метаплазія розвивається у відкритих ділянках кардіальної слизової оболонки стравоходу, що незахищені від гастроезофагеального рефлюкса. Ці ділянки в подальшому виявляють зміну фенотипових властивостей, можлива також присутність кишкової метаплазії (неповний тип II або III), як показано в дослідженні H. Watanabe [15]. Клінічна актуальність японської теорії полягає в тому, що ці острівки кардіальної слизової оболонки стравоходу виявляються при ендоскопічному огляді і повинні бути прицільно досліджені.

2. Кишкова метаплазія у слизовій оболонці кардії

Походження сегментів кардіальної слизової оболонки залишається предметом дискусії: чи вони вроджені і наявні в ембріоні, чи набуті в результаті запалення? Короткі сегменти кардіальної слизової оболонки (середньої довжини 1,8 мм), а також вищезазначене перекривання плоского та циліндричного епітелію виявлялись при автопсії у дітей [11].

Вважається, що велика поширеність повної кишкової метаплазії (тип I) в кардіальній слизовій оболонці супроводжуеться дуже малим ризиком виникнення раку. Дослідження демографічних особливостей показало різницю між кишковою метаплазією в стравоході (короткий CLE) та в кардіальному відділі шлунка [59]. Кишкова метаплазія в стравоході та кишкова метаплазія в кардіальному відділі шлунка мають відмінні імуногістохімічні характеристики: наприклад, є різниця між співвідношенням цитокератинів 7 та 20 [54–56, 61, 68]; хоча специфічність цих відмінностей поставлена під сумнів іншими авторами [62]. Дискусія також стосується порівняння кишкової метаплазії в стравоході та кишкової метаплазії в антральному відділі шлунка: чітку різницю у профілі CK7/CK20, засвідчило одне дослідження [63], але її не було знайдено в інших дослідженнях. Було запропоновано інші тести та імуногістологічні аналізи з використанням антитіл до муцинів, що засвідчили виразно відмінні характеристики кишкової метаплазії стравохідного та шлункового походження.

III. Рак в циліндричному епітелії

1. Канцерогенез в циліндричному епітелії

Фактори, що збільшують ризик аденокарциноми в стравоході або кардії включають надлишкову вагу тіла, куріння, алкоголь та симптоми рефлюксу [39, 44, 46–48, 50].

Несприятливі умови в EGJ відіграють велику роль у переході від запалення до метаплазії та раку [69–79], з ремодуляцією сітки мікроциркуляції [78]. Важливим фактором у цьому відношенні є продукція у просвіті оксиду азоту, що утворюється з нітриту внаслідок конвертації бактеріями ротової порожнини та глотки харчових нітратів, екскретованих зі слиною. Концентрація оксиду азоту досягає максимуму в EGJ та кардії, де він може бути перетворений у канцерогенні N-нітросполуки [75]. Стимульована нітроксидсинтаза (NOS) також бере участь в ангіогенезі; CLE з кишковою метаплазією є інтенсивно неоваскуляризованим. Неоангіогенез незрілих кровоносних судин у підслизовому шарі був підтверджений методом імуногістохімії [69, 78].

Інший фактор, що має відношення до запалення та канцерогенезу – це стимульована циклооксигеназа (ЦОГ-2), підвищення рівня якої відмічається при CLE [77]. ЦОГ-2 інгібує апоптоз і сприяє ангіогенезу. Підвищена продукція ЦОГ-2 є раннім проявом прогресування метаплазії у неоплазію. Відтак є перспектива застосування інгібіторів COX-2 з метою профілактики аденокарциноми стравоходу [72, 76]. На основі імуногістохімічних досліджень визначені середні значення забарвлення для ферменту ЦОГ-2: 2 – для метаплазії без неоплазії, 3 – для неоплазії низького ступеня, 14 – для неоплазії високого ступеня та 13 – для підтвердженої аденокарциноми (персональне дослідження T.Endo).

2. Аденокарцинома в стравоході

Інформація про поширеність аденокарциноми в стравоході та EGJ зібрана в канцер-реєстр, що публікує щорічну кількість нових випадків та смертей [79–87]. Популяційний реєстр також містить вікові характеристики населення. Нові випадки та не уточнена поширеність на 100 тис. осіб відображають фактичну картину в країні за певний період часу. Порівняння поширеності між країнами вимагає використання стандартизованого показника захворюваності (age-standardized incidence rate – ASR) розрахований за віковою структурою населення світу.

Пухлини поділені на групи згідно топографії та гістології за допомогою Міжнародної Класифікації Онкологічних Захворювань Всесвітньої Організації Охорони Здоров’я. Чотирьохзнакова реєстрація включає підпункти від С15.5 (включно) – для дистальної третини стравоходу, а С16.0 – для кардіальної частини шлунка. Достовірність даних залежить від частки невизначених та некласифікованих випадків (NOS – not otherwise specified). У більшості реєстрів пропорція NOS для раку стравоходу менша 15%. Для раку шлунка у деяких великих реєстрах ця пропорція може сягати 50–80%. Неточність в класифікації раку виникає при розподілі випадків в дистальній третині стравоходу та в кардії шлунка; тому відсоток зареєстрованих випадків у цих двох конкретних локалізаціях не є повністю надійним. Тимчасові коливання в поширеності раку в одній із локалізацій можуть бути зумовлені зміною підходів до реєстрації пухлин. Це пояснюється появою нових методів дослідження та лікування, чи коли надається підвищена увага певній категорії пухлин (наприклад, пухлинам кардії). Виправлені дані з цих змін можуть бути отримані за допомогою спеціальних програм.

Аденокарцинома стравоходу не є частою пухлиною за межами США та деяких регіонів північної Європи. У більшості країн ASR в період з 1993 до 1997 [83] року коливається в межах 1–2,5 на 100 000 серед чоловіків та менше 1 на 100 000 серед жінок. Дані про поширеність є відносно низькими, в порівнянні з такими щодо шлунка та колоректального раку. У базі даних GLOBOCAN 2002 Міжнародного Агентства з Вивчення Раку (International Agency for Reseach on Cancer – IARC) для всього населення більшості розвинутих країн світу (трохи менше 1,2 мільярда) ASR щодо шлунка для чоловіків та жінок складає 22,3 та 10,0 відповідно, і 40,0 та 26,6 – щодо товстої кишки. Відповідно до класифікації за локалізацією, у стравоході устрічається менше випадків, ніж у кардії шлунка, що показано у роботі «Поширеність раку на п’яти континентах» за 1993–1997 роки [83] (*табл.4).

Часові тенденції поширеності раку можуть бути виражені у відсотках зміни за рік. Дані реєстрів у 8 країнах за період з 1993 по 1997 роки представлені в *таблиці 5. У більшості країн для обох статей поширеність аденокарциноми стравоходу збільшилась. В американських дослідженнях після хірургічних втручань (езофагоектомія при раку) в період з 1970 по 1990 роки відмічалось десятиразове збільшення частки аденокарциноми стравоходу. Тенденція до збільшення присутня в США [79, 81, 87], Австралії та в країнах північної Європи, таких як Великобританія, Нідерланди, Данія і Норвегія [80, 82]**. З іншого боку, поширеність раку кардії шлунка є сталою [85], а поширеність раку в дистальному відділі шлунка зменшується.

** Коментар від авторів перекладу: в Україні за останні 25 років не відзначається зростання захворюваності на рак стравоходу (канцер-реєстр України, регіональний канцер реєстр м. Києва), а показники захворюваності аденокарциномою стравоходу за останні 15 років в м. Києві не змінилися (регіональний канцер реєстр м. Києва,.

3. Аденокарцинома в EGJ

Чисельність аденокарциноми в EGJ [88–99] є сумою випадків у кардії шлунка та у нижній третині стравоходу (C15.5 та C16.0). Ризик захворення у чоловіків є вищим, ніж у жінок (*табл.6). У стравоході підгрупа карцином «нижня третина» становить переважну частку (2/3) у чоловіків. Для шлунку, в “кардії” вона виникає менше ніж в 15% випадків у чоловіків і в 10% у жінок. Необхідно відмітити, що відділ «кардія шлунку» часто неправильно класифікують в канцерреєстрах [90].

З погляду ендоскопіста є виправданим розцінювати аденокарциному в EGJ як окрему нозологію. Пухлини у стравохідно-шлунковій ділянці (дистальний відділ стравоходу та кардія шлунку) після хірургічного лікування були поділені школою Siewert [96] на три групи, залежно від центрального вогнища пухлини: 1 група – стравохідне походження, 2 група – кардія шлунка, 3 група – субкардіальне походження.

Щодо їх походження, існують дві чіткі категорії пухлин EGJ. Порівняння деяких характеристик пухлини, класифікованих відповідно у стравоході, кардії чи в дистальній частині шлунка підтверджує гетерогенність кардіальної ділянки і результати завжди знаходяться посередині між результатами щодо стравоходу та шлунку, як показано в *таблиці 7. Дослідження молекулярних маркерів підтверджує відмінність між пухлинами стравохідного та шлункового походження, як показано в *таблиці 8 [94, 97, 98]. Цитокератиновий профіль CK7++/CK20^– може корелювати із стравохідним походженням, однак триває дискусія щодо цього питання. У базі даних IARC (P.Hainaut) щодо мутації TP53 (визначення послідовності амінокислотних залишків ДНК), аденокарцинома стравохідного походження має більшу частоту транзицій G:C на A:T в ділянці CpG, ніж в інших пухлинах. Ця мутація присутня в 47,9% мутацій TP53 (82/171).

4. Ризик раку в CLE з кишковою метаплазією (в стравоході Барретта)

Циліндрична метаплазія у пацієнтів з симптомами рефлюксу вважається передраковим станом за присутності кишкової метаплазії. Це означає, що існує значний ризик розвитку передракових уражень у цьому вразливому епітелії. Ризик аденокарциноми в CLE завищували [100–105], і при подовженні часу спостереження отримано нижчі цифри. Після ендоскопічної оцінки, ризик розвитку раку стравоходу під час динамічного спостереження за пацієнтами з CLE з кишковою метаплазією та без неоплазії був попередньо оцінений як 1 на 100 пацієнтороків. Фактично, ця цифра, що базується на метааналізі, є завищеною оцінкою [104]. При огляді сучасної літератури поширеність раку в стравоході Барретта виявилась неоднаковою у різних за масштабом дослідженнях, зменшуючись при збільшенні числа пацієнтів. Наразі обґрунтована оцінка ризику виникнення раку становить 0,5 на 100 пацієнтороків, або 1 випадок на 200 пацієнтів при терміні спостереження 1 рік. Вплив аденокарциноми на смертність серед осіб зі стравоходом Барретта є імовірно малим: дослідження, проведене в Нідерландах на основі спостереження за 155 пацієнтами, показало, що лише 2 з них померли від раку стравоходу [105]; подібне спостереження було зроблене і у Німеччині [102]. Хірургічна корекція рефлюксу не зменшує ризик раку [86]. При ендоскопічній оцінці, не у всіх пацієнтів з CLE з кишковою метаплазією без неоплазії ризик виникнення раку є однаковий. Фактори низького ризику включають жіночу стать, азійські та чорношкірі народи. Фактори високого ризику включають європейську расу, чоловіків, похилий вік, тривале вживання алкоголю та куріння і тривалість симптомів рефлюксу. Типовим пацієнтом є білий чоловік віком понад 60 років із збільшеним індексом маси тіла (BMI). Куріння та дієта, бідна на фрукти та овочі є іншими факторами ризику виникнення злоякісного процесу. Це змушує адаптувати протоколи спостереження відповідно до ризиків виникнення.

Морфологічні фактори також грають роль: йде дискусія щодо кореляції між довжиною сегмента з кишковою метаплазією та ризиком раку. Як свідчить останнє перспективне дослідження [103], співвідношення вірогідності виникнення раку в довгому (10 см) та в короткому сегменті (<3 см) стравоходу Барретта було 3,7 (1,8 проти 0,4 нових випадків раку на 100 осіб на рік). Насправді, різниця у ризику відповідно до довжини сегмента є відносно малою, і короткі сегменти, що трапляються частіше, заслуговують так само достатньо уваги, як і довгі. Це доводить необхідність особливої уваги до коротких сегментів CLE при обстеженні EGJ.

Ендоскопічне обстеження

I. Принципи

Керівництво з принципів і методів засноване на досвіді в дослідженні стравоходу і EGJ з використанням гнучких відеогастроскопів [106 – 126]. При проведенні вручання обов’язковим є огляд кардії в ретрофлексії. Було показано, що CLE може бути виявлений ендоскопічно при використанні ендоскопа з низькою роздільною здатністю, в тому числі і апаратів для трансназальної гастроскопії [117, 119, 122]. Тим не менше, коли втручання виконане не на належному рівні, повинні бути проведені повторні ендоскопічні огляди для уточнення змін. Оцінка циліндричної метаплазії у стравоході і кардії заснована на двох окремих етапах: виявлення та характеристика.

1. Виявлення

У повсякденній практиці виявлення відхилень від норми, що наштовхують на неоплазію, будуть залежати від стандартної ендоскопії без хромоскопії та збільшення. Доречними є два елементи для виявлення відхилень:

-        Будь-які нерівності поверхні слизової (легка припіднятість чи вдавлення) повинні бути відмічені як потенційний індикатор неопластичного ураження.

-        Колір слизової варіює від чистого блідо-рожевого – для плоского епітелію, до червонішого – для циліндричного епітелію. Видимий колір поверхні залежить від поглинального спектра гемоглобіну, що міститься в сітці капілярів епітелію, що освітлюється. Червоніший колір означає наявність гіперемії та утворення нових судин; білуватий колір означає збільшення концентрації ядер клітин, що перешкоджають проникненню світла через епітелій.

2. Характеристика відхилень від норми

Характеристика виявлених уражень вимагає деталізованого обстеження, що найкраще виконувати відеоендоскопом останнього покоління з високою роздільною здатністю та повсякденним застосуванням хромоскопії. Оптимальне ендоскопічне зображення досягається технологією збільшення та обробки зображення. Елементи, що підлягають аналізу:

1. Локалізація ендоскопічних орієнтирів, з особливою увагою до положення та стану SCJ та EGJ.

2. Епітеліальні типи в ділянці циліндричної метаплазії стравоходу, чи в EGJ, з визначенням ділянок з кишковою метаплазією.

3. Ділянки з ненормальною архітектонікою поверхні, що натякають на інтраепітеліальну неоплазію; клінічне значення дослідження пов’язано з правдоподібним виявленням ранньої неоплазії.

4. Поверхнева судинна сітка (капіляри та збірні вени) видима через напівпрозорий епітелій. У багатошаровому плоскому епітелії стравоходу, спостерігаються відмінні паттерни в середині стравоходу і зразу вище SCJ. У слизовій оболонці з циліндричною метаплазією, порушення в розмірі та калібрі дрібних судин відбувається пропорційно прогресії інтраепітеліальної неоплазії.

II. Методи

Техніка, що дозволяє детально зблизька оглянути малу ділянку ураженої слизової швидко покращується; тим не менше, такі ділянки повинні бути відмічені ще до того, як вони будуть оглянуті зблизька. Саме тому стандартна техніка, при якої візуалізується ширша площа, заслуговує, щонайменше, такої ж уваги. На сьогодні, навіть за відсутності найновіших технологій, коли застосовується хромоскопія, останні моделі відеоендоскопів з високоякісним цифровим зображенням відповідають деяким вимогам для виявлення поверхневих неопластичних уражень та їх поділу на підтипи.

1. Хромоскопія

Хромоскопія повинна виконуватись коли необхідно, після виявлення підозрілої ділянки в режимі загального огляду за допомогою стандартного відеоендоскопа чи стандартного огляду відеоендоскопом з високою роздільною здатністю. Бажано, щоб барвник подавався через катетер з можливістю розприскування.

При хромоскопї з розчином Люголя (1,5–2% розчин йоду/йодиду калію) багатошаровий плоский епітелій забарвлюється в коричневий, залишаючи циліндричний епітелій незабарвленим. SCJ є чітко окресленим, і це вважається корисним для виявлення малих язиків циліндричного епітелію на цьому рівні, або для визначення залишкових острівців циліндричної метаплазії після ендоскопічного лікування. Насправді, процедура також допомагає виявити наявність в EGJ малих плоскоклітинних острівців дистальніше відносно SCJ (*мал. 26, 27).

Хромоскопія з індигокарміном (0,4–0,5% розчин) застосовується для контрастного забарвлення малих нерівностей поверхні і є допоміжною у морфологічному аналізі злегка припіднятих, плоских чи злегка вдавлених неопластичних уражень. При ендоскопії зі збільшенням точна архітектоніка різних типів епітелію може стати більш виразною при забарвленні індигокарміном [120] (*мал 37, 71).

Хромоскопія з метиленовим синім (0,5% розчин) забарвлює диференційовані ентероцити в синій колір, і запропонована як селективний метод для виявлення кишкової метаплазії [112, 115, 116, 118, 127, 128]. Процедура вимагає попереднього застосування муколітика, і після застосування барвника необхідна велика кількість води для того, щоб змити неабсорбований розчин. Епітеліальні гребені зафарбовуються, що видно при ендоскопії зі збільшенням (*мал. 76, 77). Дослідження, що порівнюють біопсії, взяті із застосуванням метиленового синього та випадкові біопсії, показали, що метиленовий синій покращує виявлення кишкової метаплазії. З іншого боку, часто забарвлення є слабким, або негативним при неповній кишковій метаплазії та в ділянках неоплазії. Рандомізовані дослідження, що порівнюють ефективність метиленового синього у виявленні неопластичних ділянок показали суперечливі результати: значну перевагу методу вказано в одному дослідженні [127], що не підтверджено в інших [118]. Крім того, існує суперечливість щодо клінічної актуальності повідомлень про стимуляцію генетичного пошкодження in vitro після застосування метиленового синього в умовах освітлення ендоскопом.

Крезилвіолет, крезиловий фіолетовий (0,2% розчин) застосовувався в Японії при дослідженні EGJ для забарвлення циліндричних клітин в фіолетовий колір під час ендоскопії чи стереомікроскопії операційних препаратів (102, 103).

Хромоскопія з оцтовою кислотою (1,5–3%; 3–5% розчин) використовується рутинно при кольпоскопії для оцто-білої реакції шийки матки. Транзиторне біле забарвлення, що з’являється після зрошення оцтовою кислотою пояснюється зменшенням прозорості поверхні, що приховує сітку підслизових судин. Оцтова кислота також може бути використана в ендоскопії верхнього відділу травного каналу [106, 107, 114]. 1,5–3% розчин, об’ємом 10–15 мл розприскується в нижній третині стравоходу. Застосування її призводить до побіління багатошарового плоского епітелію та набрякання циліндричного епітелію. При циліндричній метаплазії застосування оцтової кислоти є засобом контрастування при ендоскопії зі збільшенням (*мал. 36, 75), проте може викликати легку кровоточивість. Необхідне подальше вивчення для оцінки ефективності цього методу в дослідженні стравоходу.

2. Збільшення та обробка зображення

Оптичне збільшення. В ендоскопії зі збільшенням (діапазон ×60 – × 150), пристрій оптичного збільшення розташовано між об’єктивом і ПЗЗ-матрицею (Прилад із зарядовим зв’язком, англ. Charge-coupled device, CCD). На відміну від електронного збільшення, оптичне збільшення не зменшує роздільної здатності, оскільки всі пікселі CCD задіяні у побудові зображення. Через те, що фокусна відстань після максимального оптичного збільшення є короткою, площа охоплення є малою. Для покращення корекції відстані, на дистальний кінець ендоскопа одягається прозорий ковпачок, що допомагає утримувати досліджувану ділянку на сталій відстані від лінзи. Ця техніка все ще розвивається і в найближчому майбутньому очікується подальше вдосконалення, як “macro” zoom, що не вимагає корекції відстані, або контактні об’єктиви для цитологічного дослідження in vivo, з такою ж здатністю збільшення, як і мікроскопи.

Збільшення [106–116, 120, 121, 123–126, 128–131] пропонує найлегший підхід до точного опису архітектоніки нормального та зміненого епітелію. Збільшення з контрастуванням за допомогою барвника (індигокарміну, метиленового синього, крезилвіолету, чи оцтової кислоти), виконується з метою опису мікроархітектоніки епітеліальних клітин (гребнів) [106, 107, 110, 112, 114–116, 120, 123, 125, 128, 131]. При збільшенні без контрастування досліджують сітку капілярів та збірних вен [111, 113, 124, 125, 130]. Характеристика неопластичних уражень має за мету встановити окремі патерни при дисплазії низького та високого ступеня, та внутрішньослизові та інвазивні неоплазії.

Структурна деталізація. Обробка зображення із структурною деталізацією застосовується щодо відбитого світла, і є доступною в апаратах з послідовною системою RGB (обертові фільтри) або з “кольоровим” CCD. Вибіркова модуляція (підсилення або послаблення) амплітуди певних частот збільшує контраст між ділянками, що містять малі мікроструктури та елементами з великими мікроструктурами; це відноситься до ямок та гребнів. Ендоскопіст може спостерігати за зображенням в реальному часі, а ступені деталізації легко змінюються натисканням перемикача. Функція структурної деталізації наявна у ендоскопах зі збільшенням.

Кольорове підсилення. Обробка зображення з кольоровим підсиленням також залежить від відбитого світла та спектру поглинання гемоглобіну. Зміни у відтінках кольору слизової оболонки залежать від наявної у ній кількості гемоглобіну. Ця технологія доступна у поєднанні з RGB-системою зображення; слизова оболонка послідовно освітлюється червоним, зеленим та синім світлом через обертове коло RGB-фільтра. Монохромний CCD, встановлений в дистальній частині ендоскопа, вловлює відбите від слизової оболонки світло як відповідні сигнали в червоному, зеленому та синьому кольорах. Кольорове зображення перебудовується з трьох послідовно отриманих сигналів і відображується на кольоровому моніторі. Система має подвійний потенціал: (І) кореляція концентрації гемоглобіну слизової оболонки та обчисленого індексу гемоглобіну (IHb); та (ІІ) кольорова деталізація з обробкою зображення (адаптивний IHb), що робить червоні ділянки червонішими, а бліді ділянки – ще більш блідими. Система кольорової деталізації в поєднанні зі збільшенням дає можливість для деталізованого дослідження мікросудинної архітектоніки слизової оболонки ділянки з неоплазією.

Відтворення зображення у вузькому спектрі світла (вузькоспектральна ендоскопія, англ. - narrow-band imaging, NBI).

Обробка зображення за допомогою NBI є недавнім винаходом [109, 121, 126, 129, 130] і заснована на основі системи з послідовним RGB-фільтром. При звичайній ендоскопії використовується широкий спектр світла для відтворення природного кольору. Глибина проникнення світла залежить від довжини хвилі. Чим коротша довжина хвилі (або вища частота коливань світла), тим менша проникаюча здатність в тканини. Синє світло, з найкоротшою довжиною хвилі видимого спектру, поглинається, розсіюється та відбивається на поверхні слизової оболонки; воно в основному дає інформацію про поверхню епітелію. Довжина хвилі зеленого та червоного світла проникає більш глибоко в тканини. Додатково, основна довжина хвилі синього світла (415 нм) є в межах абсорбуючого спектру гемоглобіну, що підкреслює поверхневі капілярні судини в ендоскопічному зображенні.

В технології NBI використовується спеціальний набір фільтрів для освітлення тканини послідовно світлом трьох вузьких спектральних пучків (діапазонів) -  червоної, зеленої та синьої частин спектра. Ширина діапазону коливається в межах 20–30 нм, замість 80–100 нм, як у звичайній RGB-системі, і вони не перетинаються. Відносна інтенсивність синього світла додатково збільшена.

Синій канал збирає інформацію про детальну архітектоніку поверхні слизової оболонки із поверхневою капілярною сіткою довкола ямок чи епітеліальних гребенів; червоний канал представляє дані про збірні вени в товщі слизової оболонки; і зелений канал дає проміжне зображення. В остаточно зведеному зображенні поверхневі та глибокі деталі поєднуються. В NBI є кілька варіантів довжини основної хвилі, наприклад 415, 445, чи 500 нм; основна довжина хвилі буде оптимізована впродовж базових та клінічних обстежень**.

** Коментар від авторів перекладу: У комерційно доступних з 2006 р. ендоскопах, в системі NBI використовуються вузькі спектри синього світла (450 нм) і зеленого світла (540 нм) за рахунок встановлення в освітлювачі двох світлофільтрів. В останній моделі Olympus – EVIS LUCERA ELITE (290 серія) для яскравішого зображення була змінена система роботи RGB фільтра при включенні NBI: червоний фільтр заміщується синім, тим самим використовуються два фільтра синього та один зеленого кольорів.

Ця техніка вимагає від ендоскопіста лише перемикати оптичні фільтри, щоб змінити зображення зі звичайного на NBI, дозволяючи деталізувати архітектоніку поверхні без застосування барвника, а також дає можливість одночасного дослідження сітки капілярів та збірних судин [109, 121, 130].

Відтворення зображення з високою роздільною здатністю (HDTV)

Роздільна здатність зображення (формат якості) збільшується з числом пікселів CCD; хоча телевізійний сигнал у звичайній NTSC чи PAL-системі (стандарти передачі сигналу) є іншим лімітуючим фактором. Кількість пікселів може бути збільшена, коли пристрій цифрової обробки (процесор) сумісний з HDTV (high definition television), що покращує роздільну здатність остаточного зображення шляхом збільшення числа відсканованих ліній. Значний прогрес очікується від технології зображення HDTV, яка може бути адаптована до ендоскопії з NBI. На додаток, електронне збільшення зараз може виявитися так само ефективним, як і оптичне збільшення, без труднощів втримуючи зображення у фокусі.

3. Спектроскопічні методи і автофлюоресцентна візуалізація (AFI)

Спектроскопічні методи включають оптичні вимірювання з розкладеними на спектр ознаками, які можуть точно вказувати на біологічну природу досліджуваної ділянки [132–136]. Однак, спектроскопія робить одномоментно вибірку тільки маленької ділянки і не спрацьовує як техніка «червоного прапору». В певному сенсі це може бути порівняно зі взятими навмання зразками біопсії. Були запропоновані різноманітні методи для дослідження CLE; у рутинній ендоскопії вони вимагають недоступного обладнання, а їх чутливість є вищою за їх специфічність. Ці методи включають: флюоресцентну візуалізацію в ультрафіолетовому світлі, з або без екзогенного флюоресцентного джерела; флюоресцентну візуалізацію у спектрі, близькому до інфрачервоного, для аналізу судинної сітки після ін’єкції флюоресцентного барвника (зелений індоцианін), або молекулярної візуалізації з флюоресцентними антитілами; тримодальну спектроскопію, при якій одночасно застосовуються три спектроскопічні методи, такі як: автофлюоресценція, пружне розсіювання та дифузне відображення, для розрізнення між інтраепітеліальною неоплазією низького і високого ступеня; і протонну магнітно-резонансну спектроскопію.

Прототипні системи ендоскопічної візуалізації розроблені тільки для флюоресцентного методу. Попередні прототипи автофлюоресцентної візуалізації (AFI) були вмонтовані у фіброоптичні ендоскопи, які послаблюють зображення у білому світлі. Найсучасніші моделі відеоендоскопів адаптовані до AFI, використовують секвенційну систему RGB-освітлення і представляють картину автофлюоресценції, яку збуджує синє світло. Відбите світло лежить у зеленій ділянці спектра. Інтеграція автофлуоресцентного і відбитого зображень дає картину, де неопластичні ділянки відображаються у пурпуровому кольорі на зеленуватому фоні недиспластичної слизової оболонки. Колектив з Амстердаму [135] показав, що AFI у дослідженні CLE може сприяти зосередженню уваги ендоскопіста на ділянках, що потенційно можуть приховувати неоплазію; AFI може збільшувати частоту виявлення ранньої неоплазії у CLE і зародження метахронних уражень.

4. Ендоскопічна ультрасонографія (EUS) і оптична когерентна томографія (OCT)

Ознаки CLE при ендоскопічній ультрасонографії (EUS) [137–140] були описані з використанням як традиційних EUS інструментів для ендоскопічної ультрасонографії, так і з високочастотними мінізондами (20–30 МГц). Потовщення слизової оболонки було описано у пацієнтів з CLE, але товщина стінки сама по собі не є надійним критерієм для диференціювання нормального і диспластичного епітелію. Надійнішим критерієм може бути відносна товщина другого шару в порівнянні з першим. EUS не сприяє визначенню CLE з кишковою метаплазією, але метод є необхідним для попереднього встановлення стадії пухлини для будь-якого рішення щодо лікувальної ендоскопії.

Оптична когерентна томографія (optical coherence tomography, OCT), яка дає можливість поглибленого дослідження слизової оболонки, ґрунтується на інтерферометрії у інфрачервоному спектрі [141–142]. Зонд, що передає падаюче та відбите інфрачервоне світло, проходить через робочий канал ендоскопа і знаходиться у порожнині органу. Існує десятикратне збільшення роздільної здатності у порівнянні з EUS при 30 МГц, але глибина проникнення обмежується підслизовою оболонкою. Були отримані точні зображення для плоского багатошарового епітелію та кишкової метаплазії. Однак, здатність OCT виявляти ранні стадії неоплазії ще дискутується.

ІІІ. Ендоскопічне дослідження EGJ

1. Без збільшення.

У дистальній частині стравоходу нормальне SCJ, або Z-лінія легко визначається як зубчаста лінія (*мал. 21). Хромоскопія допомагає у вивченні багатошарового плоского епітелію, що розташований проксимально до SCJ: острівці ектопічної або кардіальної слизової оболонки стравоходу не забарвлюються, або забарвлюються погано розчином йоду/калію йодиду; SCJ більш контрастне при використанні оцтової кислоти; порушення архітектоніки слизової оболонки кардії можуть бути деталізовані з використанням індигокарміну.

Коли є мінімальний підйом Z-лінії, вирішальною є ретельна ідентифікація ендоскопічних орієнтирів для визначення наявності короткого відрізку циліндричної метаплазії дистального відділу стравоходу вище анатомічної кардії шлунка. Вимірювання коротких відрізків (менше 1 см) з метаплазією є недостовірним у цій рухомій ділянці, особливо коли EGJ ковзає через хіатус. Увага радше повинна бути сфокусована на визначення локалізації орієнтирів. Надмірна інсуфляція протягом ендоскопії може вирівнювати шлункові складки, що призводить до надмірної оцінки довжини відрізка циліндричної метаплазії у стравоході (*мал. 19, 20). З іншого боку, мінімальна інсуфляція може призвести до подовження складок в дистальному відділі стравоходу, маскуючи короткий відрізок циліндричної метаплазії. Саме тому дистальний край “палісадної зони” у слизовій оболонці теж виявляється корисним орієнтиром (*мал. 22–25). У нормі вона видима на рівні анатомічного з’єднання стравоходу і шлунка, а отже проксимальніше від SCJ. Адекватна інсуфляція необхідна для визначення цих судин тому, що розтягування слизової оболонки сприяє розпізнаванню; однак її видимість може бути погіршена внаслідок езофагіту, вони не візуалізуються приблизно у 10% пацієнтів.

Видимі палісадні судини дистально від SCJ означають наявність короткого відрізка циліндричної метаплазії у дистальному відділі стравоходу (*мал. 28–30). Розчин йоду/калію йодиду також є допоміжним засобом у розпізнанні малих залишкових острівців плоского епітелію дистальніше зміщеного догори місця переходу плоского епітелію в циліндричний (нео-SCJ) у короткому відрізку циліндричної метаплазії, які підтверджують, що обстежуваний відрізок дійсно належить до стравоходу (*мал. 26, 27).

2. Збільшення та методи обробки зображення.

У відрізку проксимальніше SCJ ендоскопія з високою роздільною здатністю, зі збільшенням та обробкою зображення (NBI та IHb) покращує візуалізацію палісадних судин і ділянок з ектопічною кардіальною слизовою оболонкою, як покритих (*мал. 33), так і відкритих (*мал. 34, 35).

У відрізку, дистальному до SCJ характер поверхні слизової відповідає циліндричному епітелію (*мал. 36–41, 43, 44) з коротким відрізком кардіальної слизової шлунка, який може бути неповним і може поширюватися у довжину при гастроезофагеальному рефлюксі або інфекції H. pylori з кардитом. Кардіальна слизова оболонка шлунка характеризується рівними та прилягаючими один до одного овальними гребенями; при кардиті тип структури поверхні слизової часто ворсинчастий (*мал. 40, 41). Для кислотопродукуючої слизової оболонка (залози шлунка) дистальніше до цього відрізку характерні рівні крипти на гладкій поверхні; її морфологія може бути уражена при наявності інфекції H. pylori (*мал. 42). Зовнішній вигляд переходу з кардіальної до кислотопродукуючої слизової може бути як поступовим, з зоною змішаного малюнка (*мал. 38), так і виразним (*мал. 39). У кардії шлунка можна запідозрити кишкову метаплазію, коли епітеліальні гребені збільшені, нерівної форми, відділені паралельними звивинами з гребенеподібним малюнком. Guelrud та ін. [106] при дослідженні 195 пацієнтів з нормальним SCJ визначили кишкову метаплазію в 44% випадків і підтвердили її взаємозв’язок із видимим ендоскопічно гребенеподібним малюнком.

Коли SCJ є трохи зміщеним догори, дуже короткий відрізок CLE, що вкриває дистальну частину стравоходу, демонструє структуру (малюнок) слизової оболонки, подібний до слизової кардії, і локалізований між розміщеним не на своєму місці SCJ та слизовою оболонкою кардії шлунка, що вистеляє проксимальну частину анатомічної кардії шлунка.

IV. Ендоскопічне дослідження стравоходу

1. Без збільшення.

При ендоскопічному дослідженні наявність новосформованого SCJ у стравоході є видимою ознакою, оскільки поверхня циліндричного епітелію червоніша і темніша за плоский епітелій. Часто на епітеліальному з’єднанні присутні пальцеподібні виступи (догори). Протяжність відрізка CLE між SCJ та анатомічним з’єднанням стравоходу і шлунка може бути короткою (*мал. 57–61) або довгою (*мал. 63–67), зі збереженими малими острівцями плоского епітелію. Ризик раку в CLE корелює з наявністю кишкової метаплазії. Поверхня відрізка з метаплазією має бути ретельно досліджена з метою пошуку нерівностей або змін кольору, які би вказували на наявність інтраепітеліальної неоплазії. Визначення та характеристика спеціалізованого епітелію все ж спирається тільки на гістологію.

Хоча будь-яка протяжність циліндричної метаплазії може бути підставою для включення пацієнта до групи ризику малігнізації, однак ретельне вимірювання довжини може бути важливим при спробах оцінити результат лікування (консервативного чи хірургічного), а також для оцінки ефекту ендоскопічної абляції. Довжина може бути виміряна по мітках на поверхні апарату під час його виведення, щоб мінімізувати викривлення в глотці. Відрізок (від 1 до 10 см у довжину) розраховується у сантиметрах відніманням відстані до новосформованого SCJ від відстані до анатомічного EGJ, позначеного верхівками шлункових складок. Робоча група, похідна від Міжнародної Робочої Групи по рефлюкс-езофагіту (Лос-Анджелеська класифікація) направила зусилля на стандартизацію, ввівши Празькі критерії С&М, тобто циркулярну (С) і максимальну (М) протяжність циліндричної метаплазії в стравоході, виміряні у сантиметрах. Наприклад, С3-М5 відповідає циркулярному відрізку циліндричної метаплазії у 3 см вище EGJ та нециркулярному відрізку, чи язику, що простягається на 5 см вище з’єднання. С0-М3 відповідає окремому язику метаплазії, що простягається на 3 см вище EGJ. Використовуючи стандартизовані і високоякісні відеозаписи трьох орієнтирів у дистальному відділі стравоходу (EGJ, отвір діафрагми і лінія переходу плоского епітелію в циліндричний) було ухвалено взаємоузгоджену оцінку класифікації С&М, використовуючи статистичну обробку з використанням критерію каппа; попередні результати показали, що при показнику довжини >1 см – коефіцієнт надійності високий, а при визначенні відрізків циліндричної метаплазії менше за 1 см і застосуванні міліметрової шкали – низький.

2. Збільшення та методи обробки зображення

Ендоскопія з високою роздільною здатністю, зі збільшенням та обробкою зображення (NBI та IHb) показує мікроархітектоніку циліндричного епітелію стравоходу з заглибленнями, що називаються ямками або канавками (звивинами), та підвищеннями, що називаються гребенями або хребтами. Хромоскопія є допоміжною у визначенні будь-якого типу епітелію, що присутній у відрізку циліндричної метаплазії: оцтова кислота посилює рельєфність, а метиленовий синій може вибірково забарвлювати клітини у ділянках з кишковою метаплазією. Технологія NBI виявляється корисною при аналізі малюнку поверхні епітелію і судинної сітки (*мал. 82, 83). Кислотопродукуюча слизова оболонка характеризується малими круглими отворами ямок, що рівномірно розміщені на рівній поверхні, тоді як поверхня слизової оболонки кардії і кишкової метаплазії представлена чергуванням подовжених ямок або звивин та подовжених епітеліальних гребенів. Варіантами є рисунок лінійних гребенів (валиків), викривлених і розгалужених звивин та ворсинчаста поверхня (*мал. 68–81).

Нещодавно, щоб підтвердити надійність дослідження з використанням збільшення, було запропоновано багато класифікацій структури слизової оболонки: Guelrud M. та ін. [107], використовуючи збільшення 35 крат і оцтову кислоту, описав чотири типи; Endo T. та ін. [128], використовуючи збільшення ×80 і метиленовий синій, визначив п’ять типів; Sharma та ін. [120], використовуючи збільшення до ×15 і індіго кармін, описав три типи (складчастий, кільцеподібний і неправильний). У 2004 Toyoda H. та ін. [123], використовуючи збільшення до ×115 і оцтову кислоту в дослідженні циліндричної метаплазії у стравоході і в EGJ, визначили три типи структури слизової оболонки (pattern): тип I складається з малих круглих ямок (кислотопродукуюча слизова оболонка); тип II – ретикулярний, з горизонтальними подовженими ямками (слизова оболонка кардії); тип III – звивини, мозкоподібний, або покритий ворсинками (кишкова метаплазія). У той же рік Guelrud та ін. [108], використовуючи збільшення  ´80, доповнили класифікацію, яка нині включає 8 різних типів.

Головна мета цих класифікацій в ендоскопії зі збільшенням – визначити ділянки з кишковою метаплазією; однак, описана мікроархітектоніка поверхні слизової оболонки, що досліджена зі збільшенням, ще неповністю випробувана (надійна) стосовно гістологічної відповідності, навіть при використанні технології NBI, яка покращує візуалізацію (*табл. 9, 10). Патерни (рисунки) великих валиків, розгалужених і звивистих гребенів супроводжуються високою вірогідністю (понад 80%) виявити кишкову метаплазію [120]. Однак кишкова метаплазія також описана в 5–30% препаратів з іншими малюнками [123]. Достовірність використання метиленового синього як специфічного маркера викликала сумніви при дослідженні [128], де забарвлення було позитивним тільки в половині зразків з кишковою метаплазією. В іншому дослідженні [115], що охоплювало 51 пацієнта, кишкова метаплазія гістологічно була визначена у 31. Було протестовано мінливість результатів дослідження між чотирма дослідниками при ендоскопії зі збільшенням з оцтовою кислотою та метиленовим синім; точність прогнозу кишкової метаплазії при ендоскопічному обстеженні була тільки 50%.

Малюнок 5. Мікроархітектура епітеліальних типів в недиспластичній циліндричній метаплазії (видима при ендоскопії зі збільшенням). 1. Круглі ямки. 2. Довгі овальні валикиі. 3. Лінійні або гребінчасті валики. 4. Викривлені або мозкоподібні валики. 5. Вільозний тип. 

V. Ендоскопічне дослідження неопластичних уражень

1. Без збільшення

Поверхневі пухлинні ураження, що зустрічаються при циліндричній метаплазії у стравоході або кардії, включають інтраепітеліальну неоплазію низького і високого ступеня (*мал. 86, 90, 97, 98) та підтверджену аденокарциному у слизовій оболонці чи підслизовому шарі (*мал. 104–119). Такі ураження виявляються, якщо звертається увага на нерівності рельєфу поверхні слизової оболонки, на ділянки зі зміною кольору, або на варіації у мережі поверхневих судин. Далі морфологія підозрілої ділянки характеризується відповідно до підтипів типу 0 Паризької класифікації [143]. Це три основні категорії: тип 0-І – поліпоподібне ураження, що має ніжку, або на широкій основі (сидяче); тип 0-ІІ, не поліпоподібне ураження з трьома підвидами: 0-ІІа (припіднятий), 0-ІІb (плоский), 0-ІІс (заглиблений, дещо вдавлений); та тип 0-ІІІ – підриті ураження.

Поліпоподібні ураження, що мають ніжку (0-Ір), рідкісні на циліндричному епітелії стравоходу та кардії (як і в дистальних відділах шлунку). Підриті (0-ІІІ) пухлинні ураження теж нечасті в стравоході, і наштовхують радше на пептичне ускладнення рефлюксу, ніж на неоплазію. Вважалося, що виразка Барретта розвивається на циліндричному епітелії, проте вона може зустрічатися і на плоскому епітелії**, з подальшою реепітелізацією пептичної виразки циліндричним епітелієм (**Коментар від авторів перекладу: остання – це виразка Вольфа-Саварі). Стравохідні виразки стимулюють фіброз, що може призвести до утворення стриктур. Необхідна прицільна біопсія навколишніх тканин виразки для виключення неоплазії. Вдавлені ураження 0-ІІс типу є набагато рідшими, ніж у дистальних відділах шлунку та зустрічаються у змішаних типах, поєднуючи утвори на широкій основі, часто численні, з вдавленими ділянками.

2. Збільшення та методи обробки зображення

Коли стандартне ендоскопічне дослідження сегмента з циліндричною метаплазією негативне щодо певних змін (колір чи нерівність поверхні), то ендоскопія з високою роздільчою здатністю зі збільшенням може визначити патологічну мікроструктуру малюнків у повністю плоских зонах інтраепітеліальної неоплазії низького чи високого ступеня, Ці плоскі ділянки мають нестандартний малюнок епітелію та розмір епітеліальних валиків (*мал. 87, 88, 91–95, 99,100) і мережу поверхневих судин (*мал. 89, 96). Ознаки, що з високою ймовірністю вказують на неоплазію, включають в себе різкі зміни середнього розміру епітеліальних гребенів (від великих до малих), з нерівомірним і деформованим малюнком епітелію, та наявність ділянок безструктурної поверхні. Малюнок поверхні при ендоскопії зі збільшенням подібний до малюнка післяопераційного зразка, що вивчається при стереомікроскопії (*мал.103). Отже, збільшення сприяє виявленню пухлинних уражень, які не були доступні при стандартному огляді. В останніх дослідженнях індигокармін виявився високодостовірним у прогнозуванні інтраепітеліальної неоплазії високого ступеня на ділянках з нерівномірним і деформованим малюнком. З іншого боку, при цьому є низька надійність розрізнення норми та інтраепітеліальної неоплазії низького ступеня.

VІ. Патогістологічне підтвердження

Гістологічне підтвердження циліндричної метаплазії ґрунтується на зразках біопсії, одержаних зі стравоходу і EGJ та на вивченні резекованих препаратів [144–158].

1. Ендоскопічна біопсія у стравоході

Методичний протокол для довільної біопсії (сіетлський протокол), при стандартній ендоскопії, рекомендований як виправдана практика у дослідженні CLE [146, 149, 155] через неспроможність виявити кишкову метаплазію і інтраепітеліальну неоплазію за відсутності видимих змін. Протокол включає біопсію з чотирьох квадрантів через кожен сантиметр довжини у відрізку метаплазії. На жаль, ця трудомістка і дорога процедура не повністю достовірна через контроль малої частки поверхні досліджуваної ділянки. Щоб доповнити численні довільні біопсії, необхідно також брати біопсію слизової у ділянках з підозрілим малюнком поверхні. Обговорювався розмір тканини проб; заявлена перевага біопсії великих шматків (jumbo biopsies) була поставлена під сумнів у США, а також у німецькому мультицентровому дослідженні з визначення кишкової метаплазії у дистальній частині стравоходу. Опубліковані американські директиви не визначають якусь конкретну техніку для біопсії при ендоскопічному спостереженні.

У теперішній час збільшення з обробкою зображення відкриває нову еру в ендоскопічному дослідженні CLE з кишковою метаплазією. Невирішеним питанням залишається чи будуть неактуальними у близькому майбутньому директиви щодо рекомендації численних довільних біопсій.

Численні проби, що взяті відповідно до вищезазначеного протоколу біопсії, повинні бути поміщені у резервуари так, щоб була можлива топографічна ідентифікація прицільно взятих зразків, та зразків довільної біопсії, взятих на різній висоті. Збільшення ризику раку (від дуже низького до підтвердженого) ґрунтується на інтерпретації зразків тканин [144, 150, 156], які вимагають в усіх спірних ситуаціях їх додаткового трактування кваліфікованим патологом. Як правило, у циліндричній метаплазії присутнє хронічне запалення, і спірні ситуації виникають стосовно розмежування між хронічними запальними змінами та інтраепітеліальною неоплазією низького ступеня. Дослідження патолога спрямоване на визначення кишкової метаплазії у зразках тканини, що одержані щипцевою біопсією (*мал.55), які мають бути класифіковані на повну (тип І) чи неповну (тип ІІ або ІІІ) кишкову метаплазію, чи на інтраепітеліальну неоплазію. Переглянутий варіант Віденської класифікації [145] включає п’ять категорій:

1 - негативна щодо інтраепітеліальної неоплазії;

2 - невизначена щодо інтраепітеліальної неоплазії;

3 - інтраепітеліальна неоплазія низького ступеня (рівнозначна аденомі чи дисплазії);

4 - внутрішньослизова неоплазія високого ступеня (неінвазивна чи інвазивна) (*мал.84, 85). Категорія 4 підрозділяється на чотири групи:

4-1, аденома/дисплазія високого ступеня;

4-2, неінвазивна карцинома;

4-3, підозра на інвазивну карциному;

4-4, внутрішньослизова карцинома.

5 - субмукозна карцинома (інвазивна неоплазія).

Частими в стравоході Барретта є численні острівці неоплазії, і довжина відрізка неінвазивної неоплазії високого ступеня не передбачає наявності аденокарциноми в іншому місці стравоходу.

Коментар від авторів перекладу: до випрацювання Віденської класифікації спричинило усвідомлення відмінностей класифікацій епітеліальних неоплазій, прийнятих на Заході (переважно описовий характер) і в Японії, що призводить до встановлення різних діагнозів патологами при дослідженні матеріалу з новоутворень травного каналу. Ця класифікація і нова спільна термінологія є результатом консенсусу між 31 патологом з 12 країн (5-6 вересня 1998 р., Відень). Нова термінологія ґрунтується на важкості змін клітин та архітектоніки залоз та наявності і вираженості інвазії.

Термінологія і класифікація побудовані так, щоб стосуватися усього травного каналу, і бути придатною для встановлення діагнозу як за даними біопсії, так і дослідження операційного матеріалу. Поділ на 5 категорій особливо корисний для клініцистів при виборі дій відповідно до результатів біопсії, оскільки ступені віддзеркалюють очікувану «біологічну поведінку» утвору. При цьому віднесення утвору до певної категорії є важливішим з погляду тактики, ніж конкретні терміни, якими його описано.

При 1 категорії (немає неоплазії/дисплазії) епітелій може бути нормальним, реактивним, регенеративним, гіперпластичним, атрофічним чи метапластичним. Подальший нагляд може провадитися або й не бути необхідним залежно від клінічних показань. При категорії 2 він необхідний через відсутність певності у справжній природі утвору. При категорії 3 неоплазія є, але ризик розвитку інвазивної карциноми низький. Клініцисти можуть обирати локальне видалення неоплазії або нагляд. При категорії 4 ризик інвазії і утворення метастазів вищий. Ендоскопічна резекція слизової або хірургічне лікування можуть бути необхідні. При 5 каегорії хіругічне лікування може відмінятися лише у разі протипоказань. При виборі тактики треба враховувати можливість помилок забору матеріалу, а також те, що гістологічний діагноз на основі біопсії є лише частиною загальної клінічної інформації. Для оцінки глибини інвазії потрібні ендоскопія, рентгенологічне і ультразвукове дослідження.

Важливою особливістю цієї класифікації є об’єднання в одну категорію дисплазії високого ступеня, неінвазивної карциноми і підозри на інвазивну карциному. Їх поділ залишається важливим з дослідницької точки зору, але об’єднання поліпшило узгодження висновків різних патологів і має значення для вибору лікарем тактики. В оригінальній формі 1998 р. інвазивна інтрамукозна карцинома (інвазія у власну пластинк слизової) містилася у 5 категорії. Власне у переглянутій класифікації вона перенесена у 4 категорію, з огляду на складність диференціації і спільність тактики з акцентом на ендоскопічні втручання. 

Відмінності між віднесенням західними і японськими патологами отворів до дисплазії низького і високого ступеня зумовлені головним чином різним підходом до інтерпретації вигляду ядер – японці надають більшого значення їх різним розмірам, втраті округлості і вираженості ядерець.

M.F. Dixon вказує на певну суб’єктивність діагнозу, який базується на біопсії через її поверхневість або потенційні помилки у заборі. Кінцевий діагноз встановлюється на основі дослідження усього видаленого ендоскопічно або хірургічно матеріалу. Поширення ураження, виявлене при цьому може бути більшим, а ступінь неоплазії може бути вищим. Тому пропонують патологам у описі біоптату ліпше вживати термін «принаймні, щонайменше» («по меньшей мере») щодо інтрамукозної карциноми.

Manfred Stolte (2003) вказує, що прйняття вже після Віденської, нової класифікації ВООЗ неоплазії ШКТ спонукує до заміни терміну «дисплазія» терміном «інтраепітеліальна неоплазія». Термін «інтрамукозна карцинома» необхідно замінити на інтрамукозну неоплазію високого ступеня згідно з класифікацією ВООЗ і модифікованою класифікацією неоплазій Європейських настанов на основі переглянутої Віденської класифікації (табл. 7.1). Така класифікація не дає змоги детально зіставити отримані дані з японськими дослідженнями, на відміну від давніших праць у Європі і США, де діагноз карциноми встановлювали у випадках неоплазії без підслизової інвазії навіть на основі вираженої інтраепітеліальної атипії.

Класифікація ВООЗ включає поняття карциноми in situ (Tis) (TNM classification of malignant tumours, 5th edition 1997; TNM Classification of malignant tumours, 6th edition 2002; TNM Classification of Malignant Tumours, 7th edition 2009), яка легко визначається у плоскому епітелії. Однак у відношенні слизової з одношаровим циліндричним епітелієм ця категорія не має чітких дефініцій. Тому для циліндричного епітелію вона застосовуватися не повинна.

Schlemper R J, Riddell R H, Kato Y et al. The Vienna classification of gastrointestinal epithelial neoplasia. Gut 2000;47:251–255 

Dixon M F Gastrointestinal epithelial neoplasia: Vienna revisited Gut 2002;51:130–131 

Stolte M. The new Vienna classification of epithelial neoplasia of the gastrointestinal tract: advantages and disadvantages Virchows Arch (2003) 442:99–106 

2. Ендоскопічна біопсія з EGJ

При незначному зміщенні SCJ вище EGJ необхідно приділяти підвищену увагу до гістологічної верифікації. Завжди необхідно брати біопсію з коротких язиків циліндричної метаплазії, що простягаються у проксимальному відділі стравоходу. Так само необхідно брати біопсію зі слизової оболонки кардії при незначних ураженнях поверхні, що натякають на ранні пухлинні зміни. Помилка в точності вибраного місця прицільної біопсії призводить до помилкових інтерпретацій.

Наявність кишкової метаплазії у прицільній біопсії, що взята трохи дистальніше до SCJ, в кардії шлунка, має дуже низьку інформативність щодо ризику раку. З іншого боку, видимі палісадні судини дистально до SCJ означають наявність дуже короткого відрізка CLE. Наявність кишкової метаплазії на цьому відрізку має більше значення щодо ризику розвитку рака.

3. Дослідження зразків з неоплазією після мукозектомії

Після ендоскопічної мукозектомії зразки мають бути правильно орієнтовані, приколені і розтягнені на картоні в ендоскопічному відділенні. Для уражень, що локалізовані в EGJ, особливо якщо була ковзна діафрагмальна грижа, часто неточним є розмежування між аденокарциномою, що розвинулась в дистальному відділі стравоходу з дуже малого відрізка циліндричної метаплазії, і такою, що розвинулась в кардії зі слизової оболонки шлунка. Стравохідне походження підтверджується, коли пухлинна ділянка повністю оточена неповною кишковою метаплазією.

Глибина інвазії у слизову оболонку визначається одним шаром (“m”), оскільки власна пластинка є невід’ємним прошарком слизової оболонки, що пов’язаний з епітеліальним компонентом. Оцінка інвазії у підслизовий шар (“sm”), що повністю не резекований, так і в м’язовий шар стравоходу, є важкою, але вирішальною для визначення ризику метастазів в лімфатичні вузли. При відсутності якісних показників неблагоприємного прогнозу (тип пухлини; ознаки судинної інвазії; ріст пухлини), мікрометричний вимір у мікронах глибини інвазії від нижньої межі м’язової пластинки слизової є найбільш точним методом. Емпіричне обмеження глибини видалення при інвазії становить 500 мікронів, що прийняте японськими патологами для безпечного місцевого лікування в шлунку. Така сама цифра прийнята для аденокарциноми стравоходу. Після досліджень патолога, отримані при мукозектомії зразки слизової оболонки з поверхневою неоплазією класифікуються на рТ1m та рТ1sm.

4. Дослідження зразків з неоплазією, що резектовані хірургічно

У зразках, що резектовані хірургічно, глибина інвазії підслизового шару класифікована як якісно (помірна, або масивна підслизова інвазія), так і за мікрометричними вимірами, застосовуючи обмеження глибини видалення до 500 мікронів, запропонованого японськими патологами. Залишкові ділянки кишкової метаплазії можна знайти у пухлині (*мал.101).

У зразках EGJ, що були резектовані хірургічно, стінка травного каналу доступна для дослідження в усій товщині, і анатомічне з’єднання стравоходу може бути визначене на основі розміщення власних залоз стравоходу. На основі локалізації пухлини по відношенню до EGJ, вона може бути віднесена до одної з трьох категорій, що запропоновані Siewert [96].

5. Роль біомаркерів

Молекулярні біомаркери (цикліни, Р53, К67, плоїдність та ін.) були запропоновані для прогнозування потенційного ризику для пацієнтів, які до того часу не мали будь-якого раку. Питанням є чи вони достовірно прогнозують ризик раку. Загалом, вони все ще вважаються менш корисними, ніж інтерпретація стандартних мікроскопічних препаратів кваліфікованим патологом [148, 151, 153, 157, 158]. Мутація гена ТР53 прогнозує результат тільки тоді, коли мутація досліджена шляхом визначення послідовності амінокислотних залишків ДНК. Проточна цитометрія має обмежене застосування при виборі серед пацієнтів, які не мають неінвазивної неоплазії високого ступеня – підгрупа пацієнтів, що має підвищений ризик прогресування раку. Варіації цитокератинових фенотипів були досліджені в прогресуючій неоплазії. Канцерогенез пов’язаний з підвищеною експресією фенотипів СК4, 10, 13, 14, 17 у плоскоклітинній карциномі, та з підвищеною експресією фенотипів СК8, 18, 19 у аденокарциномі. У пухлинах, що виникають в ділянках з подвійним фенотипом, можуть бути наявні обидва типи цитокератинів: аденокарцинома в CLE з кишковою метаплазією набуває цитокератинів циліндричних клітин, зберігаючи їх у плоскому епітелії. Подібна ситуація була описана в аденокарциномі епітеліальної лінії з’єднання шийки матки у жінок.

VІІ. Скринінг

1. Скринінг аденокарциноми стравоходу

Перевага ендоскопічного скринінгу серед населення для виявлення високого ступеня інвазивної, чи ранньої неінвазивної внутрішньослизової неоплазії у пацієнтів, які не мають жодних симптомів, не доведена; частота аденокарциноми в стравоході занадто низька. Усе може змінитися у майбутньому, якщо буде утримуватися тенденція до збільшення кількості випадків. Попередні результати невеликих досліджень свідчать на користь скринінгу серед осіб зі збільшеним ризиком розвитку циліндричної метаплазії та аденокарциноми, що ґрунтується на успадкованих генах.

2. Скринінг CLE

Значна частина людей з CLE не має симптомів [159–162]. Поки немає доведено ефективних превентивних заходів щодо ризику раку, загальна користь скринінгу наявності кишкової метаплазії у стравоході буде малою. Фармакологічна (зменшення секреції кислоти), механічна (хірургічна) корекція кислотної секреції чи ендоскопічна деструкція відрізка з метаплазією не показали зменшення цього ризику. Є деякі експериментальні докази того, що протизапальні препарати (аспірин та інгібітори ЦОГ-2) можуть запобігти малігнізації; однак, побічні ефекти лікування можуть переважити користь профілактики.

Ідентифікація пацієнтів чи пошук випадків передбачає виконання ендоскопії з метою виявлення циліндричної метаплазії у стравоході серед дібраних пацієнтів віком більше 40 років, з симптомами гастроезофагеальної рефлюксної хвороби (GERD), або з іншими факторами ризику. Безперечно, що програма, обмежена пацієнтами з симптомами, буде виявляти менше половини пацієнтів з високим ризиком. Існують обмежені дані про трансназальну ендоскопію без седації і капсульну ендоскопію як можливі опції скринінгу у майбутньому.

VІІІ. Спостереження

Спостереження стосується ендоскопії, запланованої через необхідні інтервали, незалежно від симптомів пацієнтів, що не мають раку, з метою виявлення інтраепітеліальної неоплазії високого ступеня або раку з покращенням прогнозу [163–168]. Процедури згідно протоколів спостереження повинні виконуватись з тією ж самою уважністю, що й при першій ендоскопії, з використанням відеоендоскопів з високою роздільною здатністю. Тоді як ендоскопічний скринінг стосується поширеності аденокарциноми, спостереження має відношення до поширеності раку при передраковому стані.

Спостереження виправдане у пацієнтів з підвищеним ризиком розвитку раку. Це стосується циліндричної метаплазії з кишковою метаплазією в стравоході, що є передраковим станом. Досі йде дискусія стосовно того, чи короткий сегмент циліндричної метаплазії без кишкової метаплазії в EGJ виправдовує спостереження. Зрештою, кишкова метаплазія в кардії шлунка не класифікується як передраковий стан, тому що ризик надто малий, і спостереження невиправдане. Спостереження необхідне серед пацієнтів, в яких попередньо було виявлено передракове ураження (інтраепітеліальну неоплазію низького чи високого ступеня) як в стравоході, так і в EGJ.

1. Спостереження серед пацієнтів без інтраепітеліальної дисплазії

Загальна вага аденокарциноми стравоходу серед осіб з CLE з кишковою метаплазією є невисокою, і питання скринінгу і нагляду повинні залежати від доступних коштів. Як констатовано на засіданнях Чиказького воркшопу AGA, немає жодних доказів в літературі на підтримку переваги узагальнених протоколів спостереження серед пацієнтів з CLE з кишковою метаплазією [4]. Було визнано рентабельним обстеження пацієнтів з середнім ризиком через кожні 3–5 років. Проте, немає жодного переконливого та перспективного дослідження, подібного, наприклад, як “Американської Національної групи з дослідження поліпів” для спостереження за товстою кишкою, що оцінює придатність інтервалів спостереження. Протокол спостереження після першої ендоскопії повинен залежати від оцінки та стратифікації ризиків. Сучасні ризики раку залежать від віку, статі, раси, клінічних симптомів та стану здоров’я, куріння та довжини сегмента метаплазії [165]. Біомаркери зразків тканин не готові для клінічного використання у прогнозуванні кінцевих результатів. Останнє дослідження, проведене в Нідерландах, здійснило спробу визначити групи пацієнтів, які отримають користь від протоколу спостереження [165]: не слід очікувати жодної переваги для 85% із 335 пацієнтів, включених у 5-річне спостереження. Причинами були або низький статус здоров’я (літній вік, або наявність тяжкого супутнього захворювання), або прогноз низького ризику (молодий вік, жіноча стать).

Для загального використання можна дати наступні директиви:

-          фактори, що виправдовують протокол спостереження, це: чоловіча стать, пролонгований анамнез симптомної ГЕРХ, тривале куріння, наявність при ендоскопії пептичної стриктури, або виразки;

-          поки що немає доказів про необхідність протоколів спостереження серед людей з низьким ризиком; хоча, з кожним випадком клінічної практики позиції змінюються, беручи до уваги психологію причетних до цього осіб. 

2. Спостереження у осіб з інтраепітеліальною неоплізією

Невизначена, чи низького ступеня інтраепітеліальна неоплазія. Пацієнти з невизначеною, чи низького ступеня інтраепітеліальною неоплазією при первинній ендоскопії проходять медикаментозну терапію інгібіторами протонної помпи (ІПП) протягом 3 місяців перед повторною ендоскопією. Можливе збільшення дози для забезпечення оптимального контролю симптомів рефлюксу. Подальше ведення залежить від результатів гістологічного дослідження. Важливо, щоб як мінімум два послідовних дослідження підтвердили відсутність дисплазії. У такому випадку спостереження може бути зменшене до 2-х річних інтервалів, і пацієнт повинен продовжити лікування інгібіторами протонної помпи. Якщо інтраепітеліальна неоплазія низького ступеня персистує, необхідний продовжений інтенсивний контроль симптомів рефлюксу та повторне дослідження для підтвердження діагнозу. Ендоскопічне спостереження та забір біопсій повинні виконуватись з інтервалом в один рік.

Інтраепітеліальна неоплазія високого ступеня. Спочатку діагноз інтраепітеліальної неоплазії високого ступеня повинен бути підтверджений повторною біопсією з подальшою оцінкою іншого компетентного патолога. Діагноз може мати серйозні наслідки для подальшого ведення. Якщо залишається сумнів, негайно виконується ендоскопія з ретельним дотриманням протоколу біопсії, що передбачає забір матеріалу з інтервалом в 1 см з 4-х квадрантів [155]. Повинен бути забезпечений необхідний час для отримання великих або численних шматків. Ділянки з неоплазією повинні бути задокументовані для визначення їхньої протяжності та поширення. Дослідження для встановлення стадії захворювання включають КТ органів грудної та черевної порожнин та ендосонографію. Після цього пацієнтів розділяють на одну з декількох категорій з подальшими рекомендаціями ведення.

Для пацієнтів з місцевою ділянкою інтраепітеліальної неоплазії високого ступеня існують наступні рекомендації:

-          якщо вони мають низький ризик ускладнень операції, імовірність довгої тривалості життя, і інші фактори ризику розвитку аденокарциноми стравоходу (чоловіча стать, тривале куріння і т.д.), їм показана езофагоектомія;

-          якщо вони мають високий ризик ускладнень операції, їх слід лікувати шляхом ендоскопічної резекції слизової (EMR), яка дає можливість повної гістологічної верифікації з подальшим спостереженням та при необхідності – подальшими резекціями слизової. Уся ділянка може бути пролікована шляхом ендоскопічної абляції слизової оболонки термічним, фотодинамічним, чи ультразвуковим методами; 

-          надалі, усі ці пацієнти вимагають повного контролю симптомів рефлюксу шляхом постійного прийому ІПП, продовжуючи ендоскопічне спостереження через 6-місячні інтервали протягом перших років. 

Для пацієнтів, що мають персистуючу мультифокальну неоплазію, з ділянкою інтраепітеліальної неоплазії високого ступеня, рекомендовано наступне:

-          якщо вони мають низький ризик ускладнень операції, імовірність довгої тривалості життя, їм показана хірургічна резекція. Доступ може бути виконаний трансторакально, або трансхіатально. Останній спосіб дуже зручний для пацієнтів з ураженням виключно слизової оболонки. Важливим є також те, щоб вистелений циліндричним епітелієм стравохід був повністю видалений. Широка лімфаденектомія не потрібна, оскільки немає інвазивного раку. Смертність внаслідок ускладнень операції повинна бути менше 5%; 

-          якщо післяопераційна смертність та інвалідизація становить перешкоду, пацієнти повинні пройти ендоскопічну абляцію з видаленням всього неопластичного та метапластичного епітелію. Ці пацієнти в подальшому вимагають постійної терапії ІПП з підтвердженням контролю кислотного рефлюксу та пожиттєвого ендоскопічного спостереження з повним дотриманням протоколу біопсії.   

Література:

1. Falk G.W. Barrett’s esophagus. Gastroenterology 2002; 122: 1569–1591

2. Shaheen N.J. Advances in Barrett’s esophagus and esophageal adenocarcinoma. Gastroenterology 2005; 128: 1554–1566

3. Jankowski J.A., Harrison R.F., Perry I. et al. Barrett’s metaplasia. Lancet 2000; 356: 2079–2085

4. Sharma P., McQuaid K., Dent J., et al. A critical review of the diagnosis and management of Barrett’s esophagus: the AGA Chicago Workshop. Gastroenterology 2004; 127: 310–330

5. Aoki T., Kawaura Y., Kouzu T., et al. Report of the Research Committee on the Definition of Barrett’s Esophagus (Epithelium) [in Japanese]. In: Sugimachi K, editor. Reports of the research committees of The Japanese Society for Esophageal Diseases. Chiba: Japanese Society of Esophageal Diseases; 2000: 20–23

6. Axon A., Lambert R., Robaszkiewicz. et al. The Second European Endoscopy Forum (Sintra, Portugal 17 – 18 June 1999): twenty questions on the esophagogastric junction. Endoscopy 2000; 32: 411–418

7. Bombeck C.T., Dillard D.H., Nyhus L.M. Muscular anatomy of the gastroesophageal junction and role of phrenoesophageal ligament: autopsy study of sphincter mechanism. Ann Surg 1966; 164: 643–654

8. de Carvalho C.A. Studies on the microscopic anatomy of the veins in the esophagogastric transition zone in man. Rev Hosp Clin Fac Med Sao Paulo 1966; 21: 113–128

9. de Carvalho C.A. Sur l’angio-architecture veineuse de la zone de transition esophago-gastrique et son interprйtation fonctionnelle. Acta Anat 1966; 64: 126–162

10. Makuuchi H. Knack and pitfalls of esophageal surgery [in Japanese]. Tokyo; Bunkodo 2003

11. Chandrasoma P.T., Der R., Ma Y. et al. Histology of the gastroesophageal junction: an autopsy study. Am J Surg Pathol 2000; 24: 402–409

12. Hoshihara Y., Kogure T., Fukuchi S. et al. Endoscopic observation of longitudinal vessels at the lower esophagus and its clinical significance [in Japanese]. Gastroenterol Endosc 1986; 28: 941–946

13. Kilgore S. P., Ormsby A. H., Gramlich T. L. et al. The gastric cardia: fact or fiction?. Am J Gastroenterol 2000; 95: 921–924

14. Sarbia M., Donner A., Gabbert H. E. Histopathology of the gastroesophageal junction: a study on 36 operation specimens. Am J Surg Pathol 2002; 26: 1207–1212

15. Takubo K., Arai T., Sawabe M. et al. Structures of the normal esophagus and Barrett’s esophagus. Esophagus 2003; 1: 37–47

16. Takubo K., Vieth M., Hoнмa N. et al. Ciliated surface in the esophagogastric junction zone: a precursor of Barrett’s mucosa or ciliated pseudostratified metaplasia? Am J Surg Pathol 2005; 29: 211–217

17. Watanabe H., Komukai S., Ochiai A. Histopathological features of Barrett’s esophagus. Stomach Intestine 1999; 34: 123–132

18. Wallner B., Sylvan A., Janunger K.G. Endoscopic assessment of the “Z-line” (squamocolumnar junction) appearance: reproducibility of the ZAP classification among endoscopists. Gastrointest Endosc 2002; 55: 65–69

19. Offerhaus G.J., Correa P., van Eeden S. et al. Report of an Amsterdam working group on Barrett esophagus. Virchows Arch 2003; 443: 602–608

20. Sharma P., Morales T.G., Sampliner R.E. Short segment Barrett’s esophagus – the need for standardization of the definition and of endoscopic criteria. Am J Gastroenterol 1998; 93: 1033–1036

21. Jones T.F., Sharma P., Daaboul B. et al. Yield of intestinal metaplasia in patients with suspected short-segment Barrett’s esophagus (SSBE) on repeat endoscopy. Dig Dis Sci 2002; 47: 2108–2111

22. Sharma P. Short segment Barrett esophagus and specialized columnar mucosa at the gastroesophageal junction. Mayo Clin Proc 2001; 76: 331–334

23. Spechler S.J. The role of gastric carditis in metaplasia and neoplasia at the gastroesophageal junction. Gastroenterology 1999; 117: 218–228

24. Takubo K., Nixon J.M., Jass J.R. Ducts of esophageal glands proper and Paneth cells in Barrett’s esophagus: frequency in biopsy specimens. Pathology 1995; 27: 315–317

25. Takubo K., Vieth M., Aryal G. et al. Islands of squamous epithelium and their surrounding mucosa in columnar lined esophagus: a pathognomonic feature of Barrett’s esophagus. Hum Pathol 2005; 36: 269–274

26. Takubo K. Pathology of the esophagus. Tokyo; Educa 2000

27. Long J.D., Orlando R.C. Esophageal submucosal glands: structure and function. Am J Gastroenterol 1999; 94: 2818–2824

28. Azuma N,. Endo T., Arimura Y. et al. Prevalence of Barrett’s esophagus and expression of mucin antigens detected by a panel of monoclonal antibodies in Barrett’s esophagus and esophageal adenocarcinoma in Japan. J Gastroenterol 2000; 35: 583–592

29. Cameron A.J., Zinsmeister A.R., Ballard D.J. et al. Prevalence of columnar lined Barrett’s esophagus. Comparison of population based clinical and autopsy findings. Gastroenterology 1990; 99: 918–922

30. Chak A., Lee T., Kinnard M.F. et al. Familial aggregation of Barrett’s oesophagus, oesophageal adenocarcinoma, and oesophagogastric junctional adenocarcinoma in Caucasian adults. Gut 2002; 51: 323–328

31. Conio M., Cameron A.J., Romero Y. et al. Secular trends in the epidemiology and outcome of Barrett’s oesophagus in Olmsted County, Minnesota. Gut 2001; 48: 304–309

32. Connor M.J., Weston A.P., Mayo M.S. et al. The prevalence of Barrett’s esophagus and erosive esophagitis in patients undergoing upper endoscopy for dyspepsia in a VA population. Dig Dis Sci 2004; 49: 920–924

33. Gerson L. B., Shetler K., Triadafilopoulos G. Prevalence of Barrett’s esophagus in asymptomatic individuals. Gastroenterology 2002; 123: 461–467

34. Hongo M., Shoji T. Epidemiology of reflux disease and CLE in East Asia. J Gastroenterol 2003; 38 Suppl 15: 25–30

35. Lee J.I., Park H., Jung H.Y. et al. Prevalence of Barrett’s esophagus in an urban Korean population: a multicenter study. J Gastroenterol 2003; 38: 23–27

36. Locke G.R., Talley N.J., Fett S.L. et al. Prevalence and clinical spectrum of gastroesophageal reflux: a population based study in Olmsted County, Minnesota. Gastroenterology 1997; 112: 1448–1456

37. Rex D.K., Cummings O.W., Shaw M. et al. Screening for Barrett’s esophagus in colonoscopy patients with and without heartburn. Gastroenterology 2003; 125: 1670–1677

38. Toruner M., Soykan I., Ensari A. et al. Barrett’s esophagus: prevalence and its relationship with dyspeptic symptoms. J Gastroenterol Hepatol 2004; 19: 535–540

39. Cheng K.K., Sharp l., McKinney P. A. et al. A case/control study of oesophageal adenocarcinoma in women: a preventable disease. Br J Cancer 2000; 83: 127–132

40. Chaves P., Pereira A.D., Cruz C. et al. Recurrent columnar-lined esophageal segments-study of the phenotypic characteristics using intestinal markers. Dis Esophagus 2002; 15: 282–286

41. Corey K.E., Schmitz S.M., Shaheen N.J. Does a surgical antireflux procedure decrease the incidence of esophageal adenocarcinoma in Barrett’s esophagus? A meta-analysis. Am J Gastroenterol 2003; 98: 2390–2394

42. Fletcher J., Wirz A., Henry E. et al. Studies of acid exposure immediately above the gastro-oesophageal squamocolumnar junction: evidence of short segment reflux. Gut 2004; 53: 168–173

43. Fletcher J., Wirz A., Young J.. et al. Unbuffered highly acidic gastric juice exists at the gastroesophageal junction after a meal. Gastroenterology 2001; 121: 775–783

44. Gammon M.D., Schoenberg J.B., Ahsan H. et al. Tobacco, alcohol, and socioeconomic status and adenocarcinomas of the esophagus and gastric cardia. J Natl Cancer Inst 1997; 89: 1277–1284

45. Kumagai H., Mukaisho K., Sugihara H. et al. Cell kinetic study on histogenesis of Barrett’s esophagus using rat reflux model. Scand J Gastroenterol 2003; 38: 687–692

46 Lagergren J, Bergstrom R, Nyren O. Association between body mass and adenocarcinoma of the esophagus and gastric cardia. Ann Intern Med 1999; 130: 883–890

47. Lagergren J., Bergstrom R., Adami H. O. et al. Association between medications that relax the lower esophageal sphincter and risk for esophageal adenocarcinoma. Ann Intern Med 2000; 133: 165–175

48. Lagergren J., Bergstrom R., Lindgren A. et al. Symptomatic gastroesophageal reflux as a risk factor for esophageal adenocarcinoma. N Engl J Med 1999; 340: 825–831

49. Peitz U., Vieth M., Pross M. et al. Cardiac-type metaplasia arising in the remnant esophagus after cardia resection. Gastrointest Endosc 2004; 59: 810–817

50. Zhang Z.F., Kurtz C., Marshall J.R. Cigarette smoking and esophageal and gastric cardia adenocarcinoma. J Natl Cancer Inst 1997; 89: 1247–1249

51. Boch J.A., Shields H.M., Antonioli D.A. et al. Distribution of cytokeratin markers in Barrett’s specialized columnar epithelium. Gastroenterology 1997; 112: 760–765

52. Brittan M., Wright N. A. Gastrointestinal stem cells. J Pathol 2002; 197: 492–509

53. Chen Y.Y., Wang H.H., Antonioli D.A. et al. Significance of acid-mucin-positive nongoblet columnar cells in the distal esophagus and gastroesophageal junction. Hum Pathol 1999; 30: 1488–1495

54. Couvelard A., Cauvin J.M., Goldfain D. et al. Cytokeratin immunoreactivity of intestinal metaplasia at normal oesophagogastric junction indicates its aetiology. Gut 2001; 49: 761–766

55. El-Zimaity H.M., Ramchatesingh J., Saeed M.A. et al. Gastric intestinal metaplasia: subtypes and natural history. J Clin Pathol 2001; 54: 679–683

56. El-Zimaity H.M., Graham D.Y. Cytokeratin subsets for distinguishing Barrett’s esophagus from intestinal metaplasia in the cardia using endoscopic biopsy specimens. Am J Gastroenterol 2001; 96: 1378–1382

57. Glickman J.N., Chen Y.Y., Wang H.H. et al. Phenotypic characteristics of a distinctive multilayered epithelium suggests that it is a precursor in the development of Barrett’s esophagus. Am J Surg Pathol 2001; 25: 569–578

58. Glickman J.N., Shahsafaei A., Odze R.D. Mucin core peptide expression can help differentiate Barrett’s esophagus from intestinal metaplasia of the stomach. Am J Surg Pathol 2003; 27: 1357–1365

59. Hirota W.K., Loughney T.M., Lazas D.J. et al. Specialized intestinal metaplasia, dysplasia and cancer of the esophagus and esophagogastric junction: prevalence and clinical data. Gastroenterology 1999; 116: 227–285

60. Lambert R., Hainaut P., Parkin D.M. Premalignant lesions of the esophagogastric mucosa. Semin Oncol 2004; 31: 489–512

61. Latchford A., Eksteen B., Jankowski J. The continuing tale of cytokeratins in Barrett’s mucosa: as you like it. Gut 2001; 49: 746–747

62. Mohammed I.A., Streutker C.J., Riddell R.H. Utilization of cytokeratins 7 and 20 does not differentiate between Barrett’s esophagus and gastric cardiac intestinal metaplasia. Mod Pathol 2002; 15: 611–616

63. Ormsby A.H., Goldblum J.R., Rice T.W. et al. Cytokeratin subsets can reliably distinguish Barrett’s esophagus from intestinal metaplasia of the stomach. Hum Pathol 1999; 30: 288–294

64. Salo J.A., Kivilaakso E.O., Kiviluoto T.A. et al. Cytokeratin profile suggests metaplastic epithelial transformation in Barrett’s oesophagus. Ann Med 1996; 28: 305–309

65. Takubo K., Hoнмa N., Arai T. Multilayered epithelium in Barrett’s esophagus. Am J Surg Pathol 2001; 25: 1460–1461

66. Trudgill N.J., Suvarna S.K., Kapur K.C. et al. Intestinal metaplasia at the squamocolumnar junction in patients attending for diagnostic gastroscopy. Gut 1997; 41: 585–589

67. Wallner B., Sylvan A., Stenling R. et al. The Z-line appearance and prevalence of intestinal metaplasia among patients without symptoms or endoscopical signs indicating gastroesophageal reflux. Surg Endosc 2001; 15: 886–889

68. Wallner B., Sylvan A., Janunger K.G. et al. Immunohistochemical markers for Barrett’s esophagus and associations to esophageal Z-line appearance. Scand J Gastroenterol 2001; 36: 910–915

69. Auvinen M.I., Sihvo E.I., Ruohtula T. et al. Incipient angiogenesis in Barrett’s epithelium and lymphangiogenesis in Barrett’s adenocarcinoma. J Clin Oncol 2002; 20: 2971–2979

70. Buskens C.J., Sivula A., van Rees B. P. et al. Comparison of cyclooxygenase 2 expression in adenocarcinomas of the gastric cardia and distal oesophagus. Gut 2003; 52: 1678–1683

71. Eksteen J.A., Scott P.A., Perry I. et al. Inflammation promotes Barrett’s metaplasia and cancer: a unique role for TNFalpha. Eur J Cancer Prev 2001; 10: 163–166

72. Fennerty M.B., Triadafilopoulos G. Barrett’s-related esophageal adenocarcinoma: is chemoprevention a potential option?. Am J Gastroenterol 2001; 96: 2302–2305

73. Jenkins G.J., Doak S.H., Griffiths A.P. et al. Early p53 mutations in nondysplastic Barrett’s tissue detected by the restriction site mutation (RSM) methodology. Br J Cancer 2003; 88: 1271–1276

74. Kumagai Y., Toi M., Inoue H. Dynamism of tumour vasculature in the early phase of cancer progression: outcomes from oesophageal cancer research. Lancet Oncol 2002; 3: 604–610

75. Moriya A., Grant J., Mowat C. et al. In vitro studies indicate that acid catalysed generation of N-nitrosocompounds from dietary nitrate will be maximal at the gastro-oesophageal junction and cardia. Scand J Gastroenterol 2002; 37: 253–261

76. Sonnenberg A., Fennerty M.B. Medical decision analysis of chemoprevention against esophageal adenocarcinoma. Gastroenterology 2003; 124: 1758–1766

77. Wilson K.T., Fu S., Ramanujam K.S. et al. Increased expression of inducible nitric oxide synthase and cyclooxygenase-2 in Barrett’s esophagus and associated adenocarcinomas. Cancer Res 1998; 58: 2929–2934

78. Wilson K.T. Angiogenic markers, neovascularization and malignant deformation of Barrett’s esophagus. Dis Esophagus 2002; 15: 16–21

79. Pohl H., Welch H. G. The role of overdiagnosis and reclassification in the marked increase of esophageal adenocarcinoma incidence. J Natl Cancer Inst 2005; 97: 142–146

80. Botterweck A.AM., Shouten L.J., Volovics A. et al. Trends in incidence of adenocarcinoma of the oesophagus and gastric cardia in ten European countries. Internat J Epidemiol 2000; 29: 645–654

81. Brown L.M., Devesa S.S. Epidemiologic trends in esophageal and gastric cancer in the United States. Surg Oncol Clin N Am 2002; 11: 235–256

82. Bytzer P., Christensen P. B., Damkier P. et al. Adenocarcinoma of the esophagus and Barrett’s esophagus: a population-based study. Am J Gastroenterol 1999; 94: 86–91

83. Parkin D.M., Whelan S.L., Ferlay J. et al. Cancer incidence in five continents. IARC publ. no. 155. Lyon; IARC press 2002. [Distributed by Oxford University Press]

84. SEER. Incidence Public US Database 1973 – 1995. National Cancer Institute. Bethesda, Maryland, USA; National Institutes of Health 1998

85. Vizcaino A.P., Moreno V., Lambert R. et al. Time trends incidence of both major histologic types of esophageal carcinomas in selected countries 1973 – 1995. Int J Cancer 2002; 99: 860–888

86. Ye W., Chow W. H., Lagergren J. et al. Risk of adenocarcinomas of the esophagus and gastric cardia in patients with gastroesophageal reflux diseases and after antireflux surgery. Gastroenterology 2001; 121: 1286–1293

87. Zheng T., Mayne S. T., Holford T. R. et al. Time trend and age-period-cohort effects on incidence of esophageal cancer in Connecticut 1935 – 89. Cancer Causes Control 1992; 3: 481–492

88. Cameron A.J., Souto E.O., Smyrk T.C. Small adenocarcinomas of the esophagogastric junction: association with intestinal metaplasia and dysplasia. Am J Gastroenterol 2002; 97: 1375–1380

89. El-Serag H.B., Mason A.C., Petersen N. et al. Epidemiological differences between adenocarcinoma of the oesophagus and adenocarcinoma of the gastric cardia in the USA. Gut 2002; 50: 368–372

90. Ekstrom A.M., Signorello M.B., Hansson L.E. et al. Evaluating gastric cancer misclassification: a potential explanation for the rise in cardia cancer incidence. J Natl Cancer Inst 1999; 91: 786–790

91. Ichikura T., Ogawa T., Kawabata T. et al. Is adenocarcinoma of the gastric cardia a distinct entity independent of subcardial carcinoma?. World J Surg 2003; 27: 334–338

92. Nakamura T., Ide H., Eguchi R. et al. Adenocarcinoma of the esophagogastric junction: a summary of responses to a questionnaire on adenocarcinoma of the esophagus and the esophagogastric junction in Japan. Dis Esophagus 2002; 15: 219–225

93. Okabayashi T., Gotoda T., Kondo H. Early carcinoma of the gastric cardia in Japan: is it different from that in the West?. Cancer 2000; 89: 2555–2559

94. Ormsby A. H., Goldblum J. R., Rice T. W. et al. The utility of cytokeratin subsets in distinguishing Barrett’s-related oesophageal adenocarcinoma from gastric adenocarcinoma. Histopathology 2001; 38: 307–311

95. Sharma P., Weston A. P., Morales T. et al. Relative risk of dysplasia for patients with intestinal metaplasia in the distal oesophagus and in the gastric cardia. Gut 2000; 46: 9–13

96 Stein H J, Feith M, Siewert J R. Cancer of the esophagogastric junction. Surg Oncol 2000; 9: 35–41

97. Taniere P., Borghi-Scoazec G., Saurin J. C. et al. Cytokeratin expression in adenocarcinomas of the esophagogastric junction: a comparative study of adenocarcinomas of the distal esophagus and of the proximal stomach. Am J Surg Pathol 2002; 26: 1213–1221

98. Taniere P., Martel-Planche G., Maurici D. et al. Molecular and clinical differences between adenocarcinomas of the esophagus and of the gastric cardia. Am J Pathol 2001; 158: 33–40

99. Watanabe H., Tanabe T., Yagi K. et al. Comparison of carcinoma of the esophagogastric junction with Barrett’s esophageal cancer from the aspect of structural development [in Japanese]. Stomach Intestine 2001; 36: 634–650

100. Anderson L. A., Murray L. J., Murphy S. J. et al. Mortality in Barrett’s oesophagus: results from a population based study. Gut 2003; 52: 1081–1084

101. Drewitz D. J., Sampliner R. E., Garewal H. S. The incidence of adenocarcinoma in Barrett’s esophagus: a prospective study of 170 patients followed 4.8 years. Am J Gastroenterol 1997; 92: 212–215

102. Eckardt V. F., Kanzler G., Bernhard G. Life expectancy and cancer risk in patients with Barrett’s esophagus: a prospective controlled investigation. Am J Med 2001; 111: 33–37

103. Rudolph R. E., Vaughan T. L., Storer B. E. et al. Effect of segment length on risk for neoplastic progression in patients with Barrett esophagus. Ann Intern Med 2000; 132: 612–620

104. Shaheen N. J., Crosby M. A., Bozymski E. M. et al. Is there publication bias in the reporting of cancer risk in Barrett’s esophagus?. Gastroenterology 2000; 119: 333–338

105. van der Burgh A., Dees J., Hop W. CJ. et al. Oesophageal cancer is an uncommon cause of death in patients with Barrett’s esophagus. Gut 1996; 39: 5–8

106. Guelrud M., Herrera I., Essenfeld H. et al. Intestinal metaplasia of the gastric cardia: a prospective study with enhanced magnification endoscopy. Am J Gastroenterol 2002; 97: 584–589

107. Guelrud M., Herrera I., Essenfeld H. et al. Enhanced magnification endoscopy: a new technique to identify specialized intestinal metaplasia in Barrett’s esophagus. Gastrointest Endosc 2001; 53: 559–565

108. Guelrud M., Ehrlich E. E. Endoscopic classification of Barrett’s esophagus. Gastrointest Endosc 2004; 59: 58–65

109. Hamamoto Y., Endo T., Nosho K. et al. Usefulness of narrow-band imaging endoscopy for diagnosis of Barrett’s esophagus. J Gastroenterol 2004; 39: 14–20

110. Hurlstone D. P. Barrett’s esophagus: a role for high-resolution magnification chromoendoscopy?. J Gastroenterol Hepatol 2002; 17: 633–635

111. Inoue H., Kumagai Y., Yoshida T. et al. High magnification endoscopic diagnosis of the superficial esophageal cancer. Dig Endosc 2000; 12 (Suppl): 32–35

112. Kiesslich R., Hahn M., Herrmann G. et al. Screening for specialized columnar epithelium with methylene blue: chromoendoscopy in patients with Barrett’s esophagus and a normal control group. Gastrointest Endosc 2001; 53: 47–52

113. Kumagai Y., Inoue H., Nagai K. et al. Magnifying endoscopy, stereoscopic microscopy, and the microvascular architecture of superficial esophageal carcinoma. Endoscopy 2002; 34: 369–375

114. Lambert R., Rey J. F., Sankaranarayanan R. Magnification and chromoscopy with the acetic acid test. Endoscopy 2003; 35: 437–445

115. Meining A., Ott R., Becker I. et al. The Munich Barrett follow up study: suspicion of Barrett’s oesophagus based on either endoscopy or histology only – what is the clinical significance?. Gut 2004; 53: 1402–1407

116. Meining A., Rosch T., Kiesslich R. et al. Inter- and intra-observer variability of magnification chromoendoscopy for detecting specialized intestinal metaplasia at the gastroesophageal junction. Endoscopy 2004; 36: 160–164

117. Mokhashi M. S., Wildi S. M., Glenn T. F. et al. A prospective, blinded study of diagnostic esophagoscopy with a superthin, stand-alone, battery-powered esophagoscope. Am J Gastroenterol 2003; 98: 2383–2389

118. Ragunath K., Krasner N., Raman V. S. et al. A randomized, prospective cross-over trial comparing methylene blue-directed biopsy and conventional random biopsy for detecting intestinal metaplasia and dysplasia in Barrett’s esophagus. Endoscopy 2003; 35: 998–1003

119. Saeian K., Staff D. M., Vasilopoulios S. et al. Unsedated transnasal endoscopy accurately detects Barrett’s metaplasia and dysplasia. Gastrointest Endosc 2002; 56: 472–478

120. Sharma P., Weston A. P., Topalovski M. et al. Magnification chromoendoscopy for the detection of intestinal metaplasia and dysplasia in Barrett’s oesophagus. Gut 2003; 52: 24–27

121. Shibuya K., Hoshino H., Chiyo M. et al. High magnification bronchovideoscopy combined with narrow band imaging could detect capillary loops of angiogenic squamous dysplasia in heavy smokers at high risk for lung cancer. Thorax 2003; 58: 989–995

122. Sorbi D., Gostout C.J., Henry J. et al.. Unsedated small-caliber esophagogastroduodenoscopy (EGD) versus conventional EGD: a comparative study. Gastroenterology 1999; 117: 1301–1307

123. Toyoda H., Rubio C., Befrits R. et al. Detection of intestinal metaplasia in distal esophagus and esophagogastric junction by enhanced-magnification endoscopy. Gastrointest Endosc 2004; 59: 15–21

124. Yao K., Oishi T. Microgastroscopic findings of mucosal microvascular architecture as visualized by magnifying endoscopy. Dig Endosc 2001; 13 (Suppl): 27–33

125. Yasuda K. Clinical use of high resolution and high magnification endoscopy for upper gastrointestinal lesions. Dig Endosc 2001; 13 (Suppl): 36–39

126. Yoshida T., Inoue H., Usui S. et al. Narrow-band imaging system with magnifying endoscopy for superficial esophageal lesions. Gastrointest Endosc 2004; 59: 288–295

127. Canto M. I., Setrakian S., Willis J. E. et al. Methylene blue staining of dysplastic and nondysplastic Barrett’s esophagus: an in vivo and ex vivo study. Endoscopy 2001; 33: 391–400

128. Endo T., Awakawa T., Takahashi H. et al. Classification of Barrett’s epithelium by magnifying endoscopy. Gastrointest Endosc 2002; 55: 641–647

129. Gono K., Obi T., Yamaguchi M. et al. Appearance of enhanced tissue features in narrow-band endoscopic imaging. J Biomed Optics 2004; 9: 568–577

130. Muto M., Katada C., Sano Y. et al. Narrow band imaging: a new diagnostic approach to visualize angiogenesis in superficial neoplasia. Clin Gastroenerol Hepatol 2005; 3: 16–20

131. Connor M.J., Sharma P. Chromoendoscopy and magnification endoscopy for diagnosing esophageal cancer and dysplasia. Thorac Surg Clin 2004; 14: 87–94

132. Brand S., Wang T.D., Schomacker K.T. et al. Detection of high-grade dysplasia in Barrett’s esophagus by spectroscopy measurement of 5-aminolevulinic acid-induced protoporphyrin IX fluorescence. Gastrointest Endosc 2002; 56: 479–487

133. Endlicher E., Knuechel R., Hauser T. et al. Endoscopic fluorescence detection of low and high grade dysplasia in Barrett’s oesophagus using systemic or local 5-aminolaevulinic acid sensitisation. Gut 2001; 48: 314–319

134. Georgakoudi I., Jacobson B.C., van Dam J. et al. Fluorescence, reflectance, and light-scattering spectroscopy for evaluating dysplasia in patients with Barrett’s esophagus. Gastroenterology 2001; 120: 1620–1629

135. Kara M.A., Peters F.P., ten Kate F.JW. et al. Endoscopic video autofluorescence imaging may improve the detection of early neoplasia in patients with Barrett’s esophagus. Gastrointest Endosc 2005; 61: 679–685

136. Wallace M.B., Perelman L.T., Backman V. et al. Endoscopic detection of dysplasia in patients with Barrett’s esophagus using light-scattering spectroscopy. Gastroenterology 2000; 119: 677–682

137. Buskens C.J., Westerterp M., Lagarde S.M. Prediction of appropriateness of local endoscopic treatment for high-grade dysplasia and early adenocarcinoma by EUS and histopathologic features. Gastrointest Endosc 2004; 60: 703–710

138. Murata Y., Napoleon B., Odegaard S. High-frequency endoscopic ultrasonography in the evaluation of superficial esophageal cancer. Endoscopy 2003; 35: 429–435

139. Owens M.M., Kimmey M.B. The role of endoscopic ultrasound in the diagnosis and management of Barrett’s esophagus. Gastrointest Endosc Clin N Am 2003; 13: 325–334

140. Scotiniotis I.A., Kochman M.L., Lewis J.D. et al. Accuracy of EUS in the evaluation of Barrett’s esophagus and high-grade dysplasia or intramucosal carcinoma. Gastrointest Endosc 2001; 54: 689–696

141. Brand S., Poneros J.M., Bouma B.E. et al. Optical coherence tomography in the gastrointestinal tract. Endoscopy 2000; 32: 796–803

142. Cilesiz I., Fockens P., Kerindongo R. et al. Comparative optical coherence tomography imaging of human esophagus: how accurate is localization of the muscularis mucosae?. Gastrointest Endosc 2002; 56: 852–857

143. The Paris endoscopic classification of superficial neoplastic lesions. Esophagus, stomach, and colon. Gastrointest Endosc 2003; 58 (Suppl 6): 3–43

144. Alikhan M., Rex D., Khan A. et al. The variable pathologic interpretation of columnar-lined esophagus by general pathologists in community practice. Gastrointest Endosc 1999; 50: 23–26

145. Dixon M.F. Gastrointestinal epithelial neoplasia: Vienna revisited. Gut 2002; 51: 130–131

146. Haggitt R.C. Barrett’s esophagus, dysplasia, and adenocarcinoma. Hum Pathol 1994; 25: 982–993

147. Japanese Society for Esophageal Diseases. Guidelines for the clinical and pathologic studies on carcinoma of the esophagus. 9th edn. Tokyo; Kanehara 1999

148. Jankowski J.A., Wright N.A., Meltzer S.J. et al. Molecular evolution of the metaplasia – dysplasia – adenocarcinoma sequence in the esophagus. Am J Pathol 1999; 54: 965–973

149. Levine D.S., Blount P.L., Rudolph R.E. et al. Safety of a systematic endoscopic biopsy protocol in patients with Barrett’s esophagus. Am J Gastroenterol 2000; 95: 1152–1157

150. Morales C.P., Souza R.F., Spechler S.J. Hallmarks of cancer progression in Barrett’s oesophagus. Lancet 2002; 360: 1587–1589

151. Ozawa S., Ando N., Kitagawa Y. et al. Molecular alterations in Barrett’s esophagus and adenocarcinoma [in Japanese]. Nippon Geka Gakkai Zasshi 1999; 100: 235–239

152. Reid B.J., Blount P.L., Rabinovitch P.S. Biomarkers in Barrett’s esophagus. Gastrointest Endosc Clin N Am 2003; 13: 369–397

153. Reid B.J., Levine D.S., Longton G. et al. Predictors of progression to cancer in Barrett’s esophagus: baseline histology and flow cytometry identify low- and high-risk patient subsets. Am J Gastroenterol 2000; 95: 1669–1676

154. Reid B.J., Prevo L.J., Galipeau P.C. et al. Predictors of progression in Barrett’s esophagus II: baseline 17p (p53) loss of heterozygosity identifies a patient subset at increased risk for neoplastic progression. Am J Gastroenterol 2001; 96: 2839–2848

155. Reid B.J., Blount P. L., Feng Z. et al. Optimizing endoscopic biopsy detection of early cancers in Barrett’s high-grade dysplasia. Am J Gastroenterol 2000; 95: 3089–3096

156. Robert M.E. Defining dysplasia in Barrett esophagus. J Clin Gastroenterol 2003; 36 (Suppl): 19–25

157. Rudolph R.E., Vaughan T.L., Kristal A.R. et al. Serum selenium levels in relation to markers of neoplastic progression among persons with Barrett’s esophagus. J Natl Cancer Inst 2003; 95: 750–757

158. van der Woude C.J., Jansen P.L., Tiebosch A.T. et al. Expression of apoptosis-related proteins in Barrett’s metaplasia - dysplasia - carcinoma sequence: a switch to a more resistant phenotype. Hum Pathol 2002; 33: 686–692

159. Inadomi J.M., Sampliner R., Lagergren J. et al. Screening and surveillance for Barrett esophagus in high-risk groups: a cost/utility analysis. Ann Intern Med 2003; 138: 176–186

160. Shaheen N.J., Provenzale D., Sandler R.S. Upper endoscopy as a screening and surveillance tool in esophageal adenocarcinoma: a review of the evidence. Am J Gastroenterol 2002; 97: 1319–1327

161. Spechler S.J., Barr H. Review article: screening and surveillance of Barrett’s oesophagus: what is a cost-effective framework?. Aliment Pharmacol Ther 2004; 19 (Suppl 1): 49–53

162. Corley D.A., Levin T.R., Habel L.A. et al. Surveillance and survival in Barrett’s adenocarcinomas: a population-based study. Gastroenterology 2002; 122: 633–640

163. Fennerty M.B. Endoscopic diagnosis and surveillance of Barrett’s esophagus. Gastrointest Endosc Clin N Am 2003; 13: 257–267

164. Fountoulakis A., Zafirellis K.D., Dolan K. Effect of surveillance of Barrett’s oesophagus on the clinical outcome of oesophageal cancer. Br J Surg 2004; 91: 997–1003

165. Gudlaugsdottir S., Blankenstein M.V., Dees J. et al. A majority of patients with Barrett oesophagus are unlikely to benefit from endoscopic cancer surveillance. Eur J Gastroenterol Hepatol 2001; 13: 639–645

166. Jones T.F., Sharma P., Daaboul B. et al. Yield of intestinal metaplasia in patients with suspected short-segment Barrett’s esophagus (SSBE) on repeat endoscopy. Dig Dis Sci 2002; 47: 2108–2111

167. Sampliner R.E. Practice Parameters Committee of the American College of Gastroenterology. Updated guidelines for the diagnosis, surveillance, and therapy of Barrett’s esophagus. Am J Gastroenterol 2002; 97: 1888–1895

168. Sonnenberg A., Soni A., Sampliner R.E. Medical decision analysis of endoscopic surveillance of Barrett’s oesophagus to prevent oesophageal adenocarcinoma. Aliment Pharmacol Ther 2002; 16: 41–50

R. Lambert M. D. FRCP

Screening Group · International Agency For Research on Cancer

150 Cours Albert Thomas · Lyon 69372 · CEDEX 08 · France

Email: lambert@iacr.fr