Ведення пацієнтів з передраковими станами та ушкодженнями в шлунку

Клинические рекомендации

ВЕДЕНИЕ ПАЦИЕНТОВ С ПРЕДРАКОВЫМИ СОСТОЯНИЯМИ И ПОВРЕЖДЕНИЯМИ В ЖЕЛУДКЕ

Никишаев В.И., Болотских Н.А., Тумак И.Н.,* Баранников K.В.**

Киевская городская клиническая больница скорой медицинской помощи, Львовский национальный медицинский университет им. Данила Галицкого^*. НМАПО имени П.Л. Шупика**.

Материал к публикации подготовлен на основе Европейских рекомендаций «Guidelines for the Management of Precancerous Conditions and Lesions in the Stomach (MAPS) и данных литературы.

Масштаб проблемы. Рак – вторая причина смертности после заболеваний сердца. Во всем мире отмечается снижение заболеваемости раком желудка, однако в Украине он продолжает оставаться на 3 месте (4 в мире) в общей популяции и на втором (4 в мире) у мужчин. Украина занимает третье место в Европе по заболеваемости раком желудка (после Беларуси и РФ). Заболеваемость по данным Международного агентства по изучению рака (IARC) в Украине среди мужчин снизилась с 30,2 до 25,2 [ASR (W)] на 100 000 населения с 2002 по 2008 гг., а смертность с 25,2 до 21,6 ASR (W). Однако в Японии, где рак желудка занимает первое место по заболеваемости в общей популяции и у мужчин, при снижении заболеваемости за тот же период с 62,1 до 46,8 ASR (W) (что в 1,8 раза больше чем в Украине), смертность снизилась с 28,7 до 20,5 ASR (W) соответственно. Возникает вопрос: “Почему в Японии, при заболеваемости раком желудка почти в 2 раза выше, чем в Украине, смертность ниже?” Ответ на этот вопрос не может быть простым. Еще в 1960 г. в Японии была принята программа по борьбе с раком, окончательно она внедрена в 1983 г., благодаря которой уже с 1990 г. более 50% раков желудка выявлялось на ранних (не инвазивных) стадиях, и они в основном лечились эндоскопически. В то же время, по данным канцер-реестра в Украине в 2010 г. только 36,4% раков было выявлено в I–II стадиях (в 2001 г.– 54,6% в 2004 г. – 50,9%, в 2009 г.– 35,1%), а 77% пациентов из тех, кому диагноз был установлен в 2009 г. не прожили 1 года (в 2001 г не прожили 1 года 76,1%, в 2004 – 42,4%, в 2008 – 62,2% больных). Какие факторы могли повлиять на такие показатели и, особенно на существенное снижение выявления рака на ранних стадиях? Во-первых, это отсутствие государственной программы раннего выявления заболевания. Во-вторых, слабая оснащенность патологоанатомической службы, отсутствие морфологических центров. В-третьих, незнание и невосприятие нашими морфологами согласованной международной (Венской) классификации эпителиальных неоплазий пищеварительного тракта (2000, 2002 гг.) созданной на основе японской классификации 1964 г. и принятой ВОЗ в 2010 г. В-четвертых слабое обучение врачей – эндоскопистов, прежде всего – принципам ранней диагностике предопухолевых состояний и ранних раков. В-пятых, наконец, самое главное – эндоскопические исследования почти всюду производятся морально устаревшими эндоскопами (в лучшем случае, в худшем – за пределом физического износа!), а при закупках их для лечебных учреждений, даже на уровне МОЗ Украины предпочтение далее отдается фиброоптическим аппаратам или видеоэндоскопам эконом-серий, т.е. аппаратам которыми проводить раннюю диагностику не представляется возможным.

В сложившейся ситуации появление европейских клинических рекомендаций по ведению пациентов с предраковыми состояниями и повреждениями в желудке может помочь (при наличии необходимых финансов, желании и понимании проблемы) изменить подходы в ведении этой категории пациентов при мультидисциплинарном подходе, что неизбежно приведет к улучшению диагностики и лечению этой категории пациентов и. как следствие – увеличит продолжительность их жизни с большим экономическим эффектом.

Нами был проведен анализ основных рекомендаций, с учетом технического потенциала нашей медицины и данных последних работ, опубликованных в ведущих эндоскопических журналах мира.

1. Эндоскопия с использованием обычного белого света не может точно различать и диагностировать предопухолевые состояния/поражения желудка. Таким образом, эндоскопия с увеличением и хромоскопией или NBI-эндоскопия с увеличением или без него могут быть предложены в этих случаях, поскольку это улучшает диагностику таких поражений. Этот пункт относится к видеоэндоскопам с высокой разрешающей способностью, даже при применении которых использование обычного белого света не позволяет точно различать и диагностировать предопухолевые состояния/поражения желудка. Однако в нашей стране более 90% эндоскопов фиброоптические! При таком положении вещей решить проблему ранней диагностики не представляется возможным. Необходимы эндоскопы с оптическим увеличением. Доступными являются эндоскопы EVIS EXERA с оптическим увеличением 50 крат, EVIS LUCERA – 80 крат и Fujinon – 100 крат на 14 дюймовом мониторе (японский стандарт). Однако и при увеличении предлагают проводить хромоскопию. При этом возникает вопрос, а какие красители использовать? Из рекомендованных красителей в Украине доступны – метиленовый синий, индигокармин, уксусная кислота и гематоксилин. Первые три препарата давно известны. Основываясь на применении их, разработаны большинство классификаций состояний различных отделов желудочно-кишечного тракта. Отношение к метиленовому синему в последнее время несколько изменилось, так как появились работы [9, 12] и другие в которых доказывалось то, что применение метиленового синего в пищеводе под воздействием обычного освещения эндоскопом приводит не только к увеличенной пролиферации клеток, но также стимулированию популяции генетически нестабильных клеток, которые впоследствии склонны к малигнизации. Но эти исследования в основном касались пищевода. Применение метиленового синего требует тщательной подготовки слизистой оболочки желудка к окраске. Это довольно длительный и затратный этап. Для подготовки обычно используется 10% раствор ацетилцистеина, проназа (протеиназа) при t 40° С (которого нет в Украине) или смесь 4% раствора бикорбоната Na (муколитик) с изопропанолом (пеногаситель) 1 капля на 2 л раствора и проназа (протеиназа 20000 Ед) при t 40° С (данная пропись была предложена А.В. Филиным с савт. (2004 г.). Применять симитикон для подготовки нельзя из-за того, что он представляет собой кремнийорганическое соединение группы диметилполисилоксанов, при применении основной компонент смеси диметилсиликона с диоксидом кремния (SiO₂) прилипает к слизистой и активно адсорбирует красители. Это приводит к неправильной интерпретации. Индигокармин и уксусная кислота как контрастирующие красители давно используются, подготовка к их применению простая и оценка результатов их применения известна в отличие от гематоксилина. Предлагается применение NBI-эндоскопии с увеличением или без него. NBI – воспроизведение изображения в узком спектре света (узкоспектральная эндоскопия). Как ранее мы писали [2] – этот метод относится к оптически-цифровым методам усиления четкости изображения. Проведение эндоскопии аппаратами с высокой разрешающей способностью, имеющими функцию NBI, существенно улучшает диагностику минимальных изменений слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, однако, как оказалось, некоторые повреждения эта технология не выявляет. Так в лекции профессора гастроинтестинальной эндоскопии Поля Фокенса (председателя европейской организации NOTES) было продемонстрировано невыявление приподнятой аденомы толстой кишки как при осмотре эндоскопом с высокой разрешающей способностью, так и в режиме NBI. Только проведение хромоскопии с индигокармином позволило верифицировать это повреждение. Подобные результаты, сопоставимости NBI и хромоскопии, были отмечены и другими ведущими эндоскопистами мира – Takao Endo с соавт., (2002, 2005.) Jonathan Cohen (2008) и др. Со временем выяснилось что, при исследовании толстого кишечника комбинация NBI и хромоскопия улучшает результаты выявления и оценки поверхностных повреждений. Эти данные неожиданно дали “второе дыхание” хромоскопии. Многочисленные работы ведущих эндоскопистов мира доказали необходимость проведения ее при осмотре толстого кишечника и пищевода даже современными эндоскопами с функцией увеличения и NBI. Однако эти результаты существенно отличались от другой группы исследователей, которые показали высокую эффективность только при применении NBI [3, 4, 11]. Как выяснилось, эти различия были обусловлены применением различных приборов [10]. В настоящее время доступны две технологии – EVIS EXERA (100 серия Olympus) и EVIS LUCERA (200 серия Olympus). Эти приборы принципиально отличаются по технологии получения изображения и увеличению [3]. При работе на EVIS LUCERA достоверно улучшаются результаты выявления поверхностных и незначительно приподнятых образований. Принципы, положенные в большинство классификаций эндоскопических изображений при увеличении были созданы японскими эндоскопистами работающими на 200 серии эндоскопов фирмы Olympus, что не дает возможности их полного воспроизведения и использования при работе на другом приборе. К сожалению, эти приборы пока не доступны в Украине. В рекомендациях пока не предлагаются другие новые методы эндоскопии с усилением четкости изображения – FICE, i-Scan и особенно AFI (автофлюоресценция).

2. …По меньшей мере, четыре биопсии из проксимальных и дистальных отделов желудка, по малой и большой кривизне, необходимы для адекватной оценки предраковых состояний желудка. Этот пункт важен, но на данный момент в Украине не выполним практически во всех лечебных учреждениях, так как не только нечем провести биопсию (большинство производителей перешли на выпуск одноразовых инструментов, которые не закупаются), но, самое главное, практически некому проводить морфологическое исследование, да и не на чем. Патологоанатомическая служба оснащена устаревшим оборудованием, нет цифровых микроскопов, сканеров гистологических стекол, что не дает возможности консультировать их на расстоянии, не только в городском, областном, республиканском морфологическом бюро, но и за рубежом (этот высокоэффективный способ применяется в ряде развитых стран как один из основных элементов телемедицины, дающий колоссальную экономию финансов, как например, в Южной Корее. В небольших городах нет необходимости иметь квалифицированных морфологов. Материал готовится средним медицинским персоналом, сканируется и отправляется по интернету в крупную морфологическую лабораторию, где дается квалифицированное заключение, которое и определяет тактику лечения. Отпадает необходимость выполнять объемные операции, что нередко наблюдается в нашей стране в некоторых лечебных учреждениях и даже в г.Киеве при неправильном морфологическом заключении биопсийного материала. В стране не принят важный современный принцип – любое морфологическое заключение дают два морфолога (при их полном согласии относительно заключения) или проводится консилиум. К сожалению, в Украине повсеместно игнорируется Венская классификация эпителиальных неоплазий желудочно-кишечного тракта (2000, 2002 гг.), не применяются системы для гистологической постановки диагноза OLGA и OLGIM. Учитывая, что точность диагностики и выбор метода лечения целиком зависит от патоморфолога в рекомендациях европейской комиссии по скринингу колоректального рака [8], в разделе, посвященном гарантии качества определяемой патологии, первой рекомендацией является использование пересмотренной Венской классификации. К сожалению, наши морфологи не только не используют, но и критикуют ее [1] продолжая пользоваться терминами «дисплазия 1-3 степени» т.е. теми терминами, которые с момента принятия Венской классификации давно не рекомендуются к применению. Хотя они могут считаться синонимами [8], но подразумевая, что дисплазия эпителия включает в себя однозначно опухолевую пролиферацию, которая характеризуется вариабельной клеточной и цитоархитектурной атипией, но без убедительных доказательств инвазии (определение ВОЗ 2010 г.). Учитывая особую важность заключения, которое дает морфолог, европейская комиссия по скринингу колоректального рака отмечает необходимость каждый год проводить новое обучение морфологов, а дважды в год проводить внешнюю проверку качества их заключений. Эти рекомендации можно использовать и в отношении поражений других локализаций (например, желудка).

3. Если у пациента выявлена хеликобактерная инфекция – ему должна быть предложена эрадикационная терапия для предотвращения развития тяжелой дисплазии или карциномы.

Эрадикационная терапия обладает потенциалом в отношении профилактики развития рака желудка. Однако в гистологическом каскаде изменений слизистой оболочки желудка от хронического гастрита к аденокарциноме существует так называемая «точка невозврата», при достижении которой эрадикационная терапия не может предотвратить развитие рака желудка. Из этого можно сделать вывод, что чем раньше начинается эрадикационная терапия, то тем более надежно она предупреждает развитие рака желудка. Подтверждением этого является блестящее исследование проведенное K.Nozaki с соавт. (2003).

4. Пациентам с дисплазией или раком в пределах эндоскопически видимых поражений, нужно установить стадийность и провести эндоскопическую резекцию.

Применение этой рекомендации еще долгие годы будет сдерживаться в Украине не только отсутствием соответствующего эндоскопического оборудования, но и противостоянием онкологов.

Выводы

• Ранний рак желудка – бессимптомная форма с хорошим отдаленным прогнозом после хирургического, в том числе эндоскопического лечения.

• Скрининг – единственный эффективный метод диагностики раннего рака желудка.

• Высококвалифицированное эндоскопическое и морфологическое исследование являются наиболее важными составляющими в диагностике предраковой патологии и раннего рака желудка.

Для решения этих подходов необходимо:

1. Начать создавать областные, городские… морфологические лаборатории оснащенные современным оборудованием;

2. Начать создавать областные, городские… эндоскопические центры (отделения) оснащенные современными видеоэндоскопами с высокой разрешающей способностью и оптическим увеличением;

3. Обязательно проводить объединение эндоскопических кабинетов в отделения с непосредственным расположением их на клинической базе (имеющей хирургические койки).

4. Изменить систему обучения эндоскопии, так как проблема выявления повреждений слизистой оболочки желудка целиком ложится на врачей-эндоскопистов, которые должны быть обучены соответствующим образом, оснащены современным оборудованием (проведение обследования фиброволоконными аппаратами даже не обсуждается) и ежегодно повышать свой профессиональный уровень [7, 8].

5. Врачи общей практики, гастроэнтерологи, эндоскописты должны обоснованно применять в своей практике основанные на доказтельной медицине методы первичной и вторичной профилактики рака желудка, вовремя выявлять и адекватно лечить заболевания ведущие к развитию рака органов пищеварения – заниматься канцерпревенцией, что позволит добиться снижения заболеваемости и смертности от рака органов пищеварения.

Понимая временную недоступность решения этих проблем в нашей стране, считаем целесообразным:

1. Шире использовать хромоскопию при эндоскопических исследованиях, особенно у пациентов с семейным анамнезом рака желудка и у лиц старше 50 лет;

2. Учитывая невозможность повсеместного проведения биопсий при ЭГДС всем пациентам с предопухолевыми состояниями – обязательно проводить ее у пациентов с семейным анамнезом рака желудка;

3. Проводить биопсию при малейших подозрениях на патологическое образование, а по возможности полностью его удалять с экстракцией и исследованием, что существенно повысит качество морфологического заключения;

4. В сомнительных случаях и невозможности самостоятельно удалить найденное образование, направлять пациента в другие учреждения, где занимаются этой патологией (проводят резекцию слизистой, диссекцию в подслизистом слое), а не оперировать пациентов с предопухолевыми образованиями, выполняя необоснованно обширные операции. Необходимость направления больных в специализированное учреждение должна фиксироваться в эндоскопическом заключении с подписью пациента об информированности.

5. Максимально раньше начинать проводить эрадикацию Нр, поскольку это более эффективно у лиц, не имеющих атрофического гастрита или кишечной метаплазии (Maastricht IV);

6. Начать внедрять элементы скрининговых программ по выявлению предопухолевых заболеваний и всех видов рака в доинвазивной стадии;

7. Учитывая высокую заболеваемость населения Украины раком желудка, необходимо оценивать эффективность работы системы здравоохранения по оказанию онкологической помощи населению и в частности при раке желудка в сравнении со странами, имеющими подобную заболеваемость и имеющими опыт проведения скрининга.

Литература

1. Курик О.Г., Каленська О.В., Баздирєв В.В., Митурич Г.Д. (2011) Морфологічний діагноз – дисплазія чи рак? Укр. ж. малоінвазивної ендоск хір: 15; 1: 23–28

2. Фомин П.Д., Никишаев В.И. (2011) Терминология и классификация методов получения эндоскопического изображения. Укр. ж. малоінвазивної ендоск хір: 15; 3: 13–17

3. Comprehensive Atlas of High Resolution. Endoscopy and Narrow band Imaging. (2007) Edited by Cohen J. / Blackwell Published: 318p

4. East J.E, Suzuki N., Stavrinidis M., et al. (2008) Narrow band imaging for colonoscopic surveillance in hereditary non-polyposis colorectal cancer. Gut; 57: 65–70

5. Inoue T., Murano M., Murano N. et al. (2008) Comparative study of conventional colonoscopy and pan-colonic narrow-band imaging system in the detection of neoplastic colonic polyps: a randomized, controlled trial. J. Gastroenterol; 43: 45–50

6. Nozaki K, Shimizu N, Ikehara Y, et al. (2003) Effect of early eradication on Helicobacter pylori-related gastric carcinogenesis in Mongolian gerbils. Cancer Sci;94:235e9.

7. Quirke P., Risio M., Lambert R., et al. (2011) Quality assurance in pathology in colorectal cancer screening and diagnosis – European recommendations. Virchows Arch. January; 458(1): 1–19

8. Segnan N., Patnick J., von Karsa L. (eds) (2010) European guidelines for quality assurance in colorectal cancer screening and diagnosis – First edition (in press) doi: 10.2772/1458 (Printed version) doi: 10.2772/15379 (Electronic version)

9. Sturmey R.G., Wild C.P., Hardie L.J. (2009) Removal of red light minimizes methylene blue-stimulated DNA damage in oesophageal cells: implications for chromoendoscopy Mutagenesis 24 (3): 253–258

10. Uraoka T.,  Higashi R.,  Saito Y., et al. (2010) Impact of narrow-band imaging in screening colonoscopy Dig. Endosc; 22: 54–56

11. Uraoka T., Saito Y., Matsuda T. et al. (2008) Detectability of colorectal neoplastic lesions using a narrow-band imaging system: a pilot study. J. Gastroenterol. Hepatol; 23: 1810–15

12. Wild C.P.,  Sturmey R.G.,  Olliver J.R., et all. Methylene blue, chromoendoscopy and DNA damage in human esophageal cells. (2005) Hardie Proc Amer Assoc Cancer Res, Volume 46, Abstract #2203

Коллективом авторов были переведены и адаптированы клинические рекомендации MAPS.

Dinis-Ribeiro, M., Areia, M., de Vries A. C.; et all. Management of precancerous conditions and lesions in the stomach (MAPS). Guideline from the European Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE), European Helicobacter Study Group (EHSG), European Society of Pathology (ESP), and the Sociedade Portuguesa de Endoscopia Digestiva (SPED) Endoscopy 2012; 44(01): 74–94 Guideline.

Атрофический гастрит, кишечная метаплазия, дисплазия эпителия желудка – часто встречающиеся патологии, они связаны с повышенным риском развития рака желудка. В отсутствие руководств, существуют разногласия в лечении пациентов с этими предраковыми состояниями. Европейское общество гастроинтестинальной эндоскопии (ESGE), группа по исследованию хеликобактерной инфекции (EHSG), Европейское общество патологов (ESP) и Португальское общество гастроинтестинальной эндоскопии (SPED) объединили свои усилия для разработки научно обоснованных рекомендации по ведению больных с предраковыми состояниями и поражениями желудка (называемые MAPS – мanagement of precancerous conditions and lesions in the stomach). Многопрофильная группа из 63 экспертов из 24 стран мира разработали эти рекомендации с помощью онлайн голосования и совещания в июне 2011 года в г.Порто, Португалия. Рекомендации подчеркивают повышенный риск рака у пациентов с желудочной атрофией и метаплазией, и необходимость адекватной постановки диагноза в случае дисплазии высокой степени, они сфокусированы на лечении, наблюдении и методах [272].

1. Введение

Рак желудка остается серьезной проблемой во всем мире. Рак желудка кишечного типа развивается через каскад четко определенных и распознаваемых механизмов (воспаление – метаплазия – дисплазия – рак) [1]. Существует мнение, что выявление и наблюдение за пациентами с такими предшествующими состояниями и поражениями, может привести к ранней диагностике рака желудка. В самом деле, это может быть важной мерой в предотвращении смертности от рака желудка, как в западных, так и в азиатских странах. Тем не менее, даже при частой встречаемости этих поражений в повседневной практике, не существует международных рекомендаций для врачей, курирующих этих пациентов. Это приводит к неодинаковым подходам в введении и неправильной диагностике излечимых форм рака. Стандартизация ведения пациентов с предраковыми состояниями осуществляется в интересах пациентов и также может быть экономически эффективной, если сосредоточить ресурсы на пациентах с наибольшим риском.

Этот консенсус, направлен на обобщение имеющихся данных о лечении пациентов с предраковыми состояниями и поражениями, а также на предложения по диагностике и лечению пациентов с хроническим гастритом, атрофией, кишечной метаплазией или дисплазией.

Это руководство не касается методологии для проведения скрининга этих поражений в общей популяции, или оценки и лечения пациентов с другими предраковыми состояниями, таких как: злокачественная анемия, болезнь Менетрие, состояние после резекции желудка, лечение аденокарциномы желудка.

Границы и ключевые вопросы

Консенсус сосредоточился на диагностической оценке, лечении и последующем наблюдении пациентов с атрофическим гастритом, кишечной метаплазией и дисплазией слизистой желудка. Специфическими проблемами являются: какой оптимальный диагностический подход к пациентам с предраковыми состояними/поражениями желудка? У каких пациентов риск самый высокий, и может быть польза от наблюдения с целью обнаружения рака на ранней стадии? Необходима ли фармакотерапия с целью снижения риска развития рака? И наконец, являются ли эти меры выгодными с точки зрения стоимость/эффективность?

2. МЕТОДЫ

Эти рекомендации были созданы согласно процессу, описанному Appraisal of Guidelines for Research and Evaluation (AGREE) [2].

2.1 Выбор Рабочей Группы.

В мае 2010, три автора (M.D.R., E.J.K., и F.C.), от имени европейского Общества Желудочно-кишечной Эндоскопии (ESGE), Португальского общество гастроинтестинальной эндоскопии (the Sociedade Portuguesa de Endoscopia Digestiva – SPED), группы по исследованию хеликобактерной инфекции (European Helicobacter Study Group – EHSG), Европейского общества патологии (European Society of Pathologу – ESP) собрала группу европейских специалистов, включая клинических экспертов и молодых исследователей, имеющих знания и навык литературного поиска и доказательной медицины.

Эта группа встретилась в октябре 2010 в Барселоне, и согласовала методологию, ключевые вопросы и предварительные положения, которые бы служили руководством к литературному поиску. Группа далее работала в подгруппах, чтобы осуществить систематический поиск доказательств, рассмотреть положения на основе доказательств, рассортированных по качеству, и соответственно сообщить о ранжированных положениях и рекомендациях. После этого представители европейских национальных обществ эндоскопии и патологии пищеварительного тракта и индивидуальные члены, рассматривали применимость доказательств и отбирали положения. Это было сделано посредством двух онлайн сессий для голосования и комментариев, после чего состоялась вторая встреча в июне 2011 в г. Порто (Португалия).

В общей сложности внесли вклад 63 участника (все онлайн и 45 в г.Порто), включая участников из Белоруссии, Бельгии, Бразилии, Китая, Чили, Финляндии, Франции, Германии, Ирака, Ирландии, Италии, Иордании, Латвии, Мальты, Португалии, Румынии, России, Словакии, Судана, Швейцарии, Нидерландов, Турции, Великобритании и США. Кроме того, были представлены 9 национальных обществ (Германия, Иордания, Латвия, Португалия, Румыния, Россия, Словакия, Швейцария и Нидерланды).

2.2 Литературный поиск

Литературный поиск выполнялся с использованием PubMed до ноября 2010. Маленькая рабочая группа из числа участников работала с каждым вопросом и каждым сомнением, и идентифицировала ключевые посылания, которые поставлялись участникам и группе в целом.

2.3. Классификация доказательств.

Каждая рабочая группа ранжировала уровень качества имеющихся доказательств и силу рекомендаций с использованием Grading of Recommendations, Assessment, Development, and Evaluation (GRADE) [3, 4] и Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN) [5]. Исследователи расположили по приоритетам данные рандомизированных клинических исследований (РКИ), если таковые имелись, и выполнили мета-анализ, когда это было возможно. Каждая статья была индивидуально оценена двумя исследователями с использованием методологического инструмента, который был одинаков для всех тем, изученных в руководстве. Противоречивые результаты оценки были обсуждены полной рабочей группой. Таблицы с оценкой отдельных рукописей предоставляются по запросу.

Для каждого вопроса рабочая группа суммировала количество, качество и устойчивость доказательств, они обсуждали внешнюю валидность исследования, применимость руководств для целевой популяции. Рабочая группа записала общий уровень доказательности, касающийся ключевых вопросов и создала градацию силы рекомендаций, относящихся к ключевым вопросам (уровень доказательности и сила рекомендаций представлены в таблице 2).

Таблица 2. Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN) system: определение уровня доказательности и силы рекомендаций

РКИ – рандомизированное контролированное исследование.

Важно подчеркнуть, что градации не относятся к важности этой рекомендации, но только к силе поддерживающих доказательств.

Участниками были учтены и другие факторы, которые повлияли на градацию рекомендаций, в том числе: (I) любые доказательства потенциального вреда, связанного с реализацией рекомендаций; (II) клиническое воздействие на целевую группу населения и влияние на потребление ресурсов; (III) в какой степени любой популяции пациентов могут быть благоприятны или не благоприятны эти рекомендации (IV) возможности и препятствия, касающиеся осуществления в повседневной клинической практике.

2.4. Процесс консенсуса и применимость

Был использован смешанный подход для получения окончательной версии утверждений, начиная с онлайн консультации и последующим заключительным заседанием в г.Порто, в июне 2011 года. Были разработаны онлайн анкеты (MedQuest), чтобы позволить участникам анонимно голосовать. Окончательное обсуждение состоялось в июне 2011 года в г.Порту, в ходе однодневной консенсус-конференции, где данные были представлены и обсуждены, за этим последовало повторное голосование и присвоение классов для окончательного утверждения.

Голосование проводилось по 6–бальной шкале: a) уверенно согласен; b) умеренно согласен; c) просто согласен; d) просто не согласен; e) умеренно не согласен; и f) уверенно не согласен. До процесса голосования было определено, что утверждение будет принято, если более 75% участников проголосуют a, b, или c.

Кроме того, при уместности, во втором туре все участники также были опрошены относительно уровня применимости в его собственной практике и в их стране.

2.5. Отчетность

Настоящая работа подводит итоги всего этого процесса, и была рассмотрена всеми участниками.

Результаты соглашения представлены в виде пропорции голосующих, которые согласились с утверждениями. Онлайн результаты голосования остались неизменными во время встречи в г.Порту. Мы также представляем схему окончательного результата.

3. РЕЗУЛЬТАТЫ

3.1. Резюме рекомендаций

Эндоскопия с использованием обычного белого света не может точно различать и диагностировать предопухолевые состояния/поражения желудка (уровень доказательности 2++, сила рекомендации B). Таким образом, эндоскопия с увеличением и хромоскопией или NBI-эндоскопия с увеличением или без него могут быть предложены в этих случаях, поскольку это улучшает диагностику таких поражений (уровень доказательности 2++, сила рекомендации B). Кроме того, по меньшей мере, четыре биопсии из проксимальных и дистальных отделов желудка, по малой и большой кривизне, необходимы для адекватной оценки предраковых состояний желудка (уровень доказательности 2+, сила рекомендации C). Системы для гистологической постановки диагноза (такие как operative link for gastritis assessment (OLGA) и operative link for gastric intestinal metaplasia (OLGIM) assessment) используются для выявления подгрупп больных с различным риском прогрессирования в рак желудка (уровень доказательности 2++, сила рекомендаций C), а именно – пациентов с обширными поражениями (например, атрофия и/или кишечная метаплазия в антральном отделе и в теле желудка). Хотя сообщается только о низкой потенциальной применимости, снижение уровня сывороточного пепсиногена может указывать на фенотип с повышенным риском развития рака желудка (уровень доказательности 2++, сила рекомендаций C). У таких пациентов серологические тесты для обнаружения наличия H.рylori применяются для дальнейшего обнаружения лиц с высоким индивидуальным риском (уровень доказательности 2++, сила рекомендаций C). За исключением семейного анамнеза рака желудка (уровень доказательности 2++, сила рекомендаций В), ни возраст, ни пол, ни факторы вирулентности H.рylori или генетические особенности организма не влияют на эти рекомендации (уровень доказательности 4, сила рекомендаций D). Пациентам с обширной атрофией и/или кишечной метаплазией должно быть предложено эндоскопическое наблюдение (уровень доказательности 2++, сила рекомендаций B) каждые 3 года (уровень доказательности 4, сила рекомендаций D). Необходимо провести дальнейшие исследования, для того, чтобы точно оценить отношение «стоимость–эффективность» такого подхода (уровень доказательности 1, сила рекомендаций B). Пациенты с легкой и умеренной степенью атрофии/кишечной метаплазии только в антральном отделе не нуждаются в дальнейшем наблюдении (уровень доказательности 4, сила рекомендаций D). Если у пациента выявлена хеликобактерная инфекция – ему должна быть предложена эрадикационная терапия для предотвращения развития тяжелой дисплазии или карциномы (уровень доказательности 1+, уровень рекомендаций B). В настоящее время, использование ингибиторов циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) или использование пищевых добавок с антиоксидантами (аскорбиновой кислоты и бета-каротина), не одобрены как подход к снижению риска развития предраковых состояний желудка (уровень доказательности 1+, сила рекомендаций B). Пациенты с дисплазией без видимого эндоскопически поражения, должны быть повторно обследованы в ближайшее время. Эти пациенты обследуются немедленно, а в дальнейшем в промежутке от 6 до 12 месяцев или в течении 12 месяцев (уровень доказательности 2+, сила рекомендаций C), соответственно, для пациентов с высокой степенью или низкой степенью дисплазии. Пациентам с дисплазией или раком в пределах эндоскопически видимых поражений, нужно установить стадийность и провести эндоскопическую резекцию.

Схема предлагаемого лечения больных с атрофическим гастритом, кишечной метаплазией желудка или дисплазией желудочного эпителия показана на рисунке 1.

Рис. 1. Предлагаемое ведение пациентов с атрофическим гастритом, кишечной метаплазией желудка и дисплазией желудочного эпителия.

*Дальнейшее ведение выходит за пределы руководства.

3.2. Определения и результаты для предотвращения

3.2.1. Канцерогенез желудка.

1. Пациенты с хроническим атрофическим гастритом или кишечной метаплазией должны считаться имеющими повышенный риск образования аденокарциномы желудка. (Согласились 96% [голосов: a, 68%; b, 18%; с, 10%; d, 2%; е, 2%])

2. Высокую степень дисплазии и инвазивный рак следует рассматривать как исходы, которые должны предотвращаться, если пациентам с хроническим атрофическим гастритом или кишечной метаплазией проводилось лечение. (Согласились 96% [голосов: a,72%; b, 14%; c, 10%; d, 4%])

3. У пациентов с эндоскопически видимой дисплазией высокой степени или раком, должна быть установлена стадия заболевания и проводится адекватное лечение. (Согласились 100% [голосов: a,94%; b, 2%; с 4%])

В большинстве случаев развитие так называемой “кишечной” аденокарциномы желудка представляет собой кульминацию последовательности «воспаление – метаплазия – дисплазия – рак», известной как каскад Correa. Это многоступенчатый каскад желудочного канцерогенеза, где процесс может развиться из нормальной слизистой оболочки через хронический не атрофический гастрит ([рис. 2 a, b]), атрофический гастрит ([рис. 2 c, d]) и кишечную метаплазию ([рис. 2 e, f]) к дисплазии ([рис. 2 g]), и раку [6, 7, 8]. Эта модель была многократно подтверждена в различных исследованиях [9, 10].

Рис. 2 Морфологические изменения в слизистой оболочке желудка при желудочном канцерогенезе. а, b – неатрофический гастрит, без атрофии желез и/или кишечной метаплазии: (а) антральный отдел (окраска гематоксилином и эозином (ГЭ) × 40), (b) тело желудка (H & E × 100). c, d – умеренная атрофия глубоких желез антрального отдела желудка (утрата желез от 30% до 60%), без кишечной метаплазии: (с) окрашивание ГЭ × 40; (d) Окраска ШИК (по Шиффу) – альциановым голубым × 40, отмечается потеря желез и один очаг кишечной метаплазии в поверхностной части слизистой оболочки желудка. e, f – тяжелая атрофия слизистой оболочки антрального отдела желудка, с потерей более чем 60% секретирующих желез слизистой от первоначального уровня, и замещение кишечной метаплазией: (е) ГЭ × 40; (f) ШИК – альциановый голубой × 40. g, h – дисплазия и внутрислизистый рак: (g) дисплазия низкой степени (слева) и высокой степени (справа) (ГЭ × 100), (h) внутрислизистая аденокарцинома (ГЭ × 200).

3.2.2. Предраковые состояния

Наличие атрофии слизистой оболочки желудка и кишечной метаплазии связаны с высоким риском развития рака желудка, поскольку они составляют фон, на котором развиваются дисплазия и аденокарцинома желудка кишечного типа [7, 11, 12, 13]. Таким образом, хронический атрофический гастрит и кишечная метаплазия считаются предраковыми состояниями.

Хронический атрофический гастрит должен быть диагностирован, и оцениваться на основании наличия клеток характерных хроническому воспалению, в том числе, лимфоцитов и плазматических клеток, которые инфильтрируют собственную пластинку слизистой оболочки с ее расширением, и исчезновения нормальных желез [14, 15, 16]. В теле/дне желудка это связано с потерей специализированных клеток, и, следовательно, снижением секреторной функции желудка. Тяжесть потери желез/атрофии должна оцениваться, хотя здесь согласованность оценки разными патологами и даже одним и тем же патологом низкая.

У пациентов могут развиваться различные виды хронического гастрита из-за различного генотипа и воздействия окружающей среды:

• Воспалительные изменения, ограниченные антральным отделом без атрофии желез и/или кишечной метаплазии определяются как диффузный антральный гастрит.

• Железистая атрофия и/или кишечная метаплазия, которые расположены мультифокально, в том числе, по малой кривизне тела желудка и в дне желудка, определяются как мультифокальный атрофический гастрит. Этот вид гастрита может быть описан как “обширный”, тогда как термин “с пометкой” используется для определения степени тяжести в определенном месте.

В целом, изменения слизистой в желудке должны быть описаны в смысле тяжести и распространения любого предракового состояния/поражения. Было разработано несколько схем классификации для хронического гастрита и предраковых изменений.

В настоящее время, как в клинической практике, так и в исследованиях используется обновленная Сиднейская система, объединяющая топографическую, морфологическую и этиологическую информацию и предназначенная для классификации гастрита как по форме, так и стадии. Кроме того, для определения стадии тяжести гастрита применяются системы, известные как OLGA и OLGIM (см. ниже). Однако большинство классификаций по-прежнему трудно использовать в клинической практике, и при применении у них есть недостатки – существенные расхождения оценки разными патологами и даже одним и тем же патологом.

Тем не менее, эти системы кажутся более уместными и простыми в применении, чем определение подтипов кишечной метаплазии. Кишечная метаплазия может быть классифицирована как “полная” или “неполная”. При полной кишечной метаплазии (“тонкокишечная” или тип I) выявляются бокаловидные и абсорбирующие клетки, отмечается снижение экспрессии желудочных муцинов (MUC1, MUC5AC и MUC6), и экспрессия MUC2, кишечных муцинов. При неполной кишечной метаплазии (“тонко-толстокишечная” или тип IIA/II, и “толстокишечная” или тип IIB/III), выявляются бокаловидные и цилиндрические не абсорбирующие клетки [17, 18, 19, 20], при которой желудочные муцины (MUC1, MUC5AC и MUC6) экспримируются одновременно с MUC2 [17, 18, 19, 20]. В классификации Filipe типирование кишечной метаплазии (типы I, II и III) было основано на обнаружении сиаломуцина и сульфомуцина при помощи окраски high iron diamine – alcian blue (однако от этого метода отказались в связи с токсичностью реагентов). В настоящее время используемые классификации также принимают во внимание наличие клеток Панета (полная метаплазия) или изменения архитектуры в виде полумесяца, дедифференцировки, и степени отсутствия клеток Панета (неполная метаплазия), а также характер и тип продуцируемого муцина [20]. Более того, некоторые исследования показывают положительную корреляцию между степенью неполной кишечной метаплазии и распространением кишечной метаплазии. Однако, использование иммуногистохимии и других специальных методов для типирования кишечной метаплазии не получила широкого распространения в повседневной практике.

Недавно была описана другая картина метаплазии, называемая «метаплазия с экспрессией спазмолитического пептида» (spasmolytic polypeptide-expressing metaplasia – SPEM). Это характеризуется экспрессией спазмолитического полипептида TFF2, который связан с атрофией кислотопродуцирующей зоны. SPEM характерно развивается в теле и дне желудка и, вероятно, имеет некоторые общие характеристики с псевдопилорической метаплазией, и сильную ассоциацию с хронической инфекцией H.рylori и аденокарциномой желудка. Она, возможно, представляет собой другой путь для развития желудочной неоплазии [21]. В настоящее время идентификация SPEM считается параметром для научных исследований.

3.2.3. Предраковые поражения

Желудочная дисплазия представляет собой предпоследний этап последовательности желудочного канцерогенеза и определяется как гистологически однозначно опухолевой эпителий без признаков инвазии, и, таким образом, является прямо предраковым опухолевым поражением [22]. Она характеризуется клеточной атипией, отражающей ненормальную дифференциацию и дисорганизованную архитектонику желез [23, 24, 25, 26]. Корректный диагноз и степень дисплазии имеют решающее значение, поскольку они определяют как риск злокачественной трансформации, так и риск метахронного рака желудка. В самом деле, сообщаемые темпы прогрессии рака желудка из дисплазии сильно варьируются от 0% до 73% в год [27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48]. Эти расхождения в данных, вероятно, можно объяснить различными факторами, такими как различия в дизайне исследований и исследуемых популяциях, а также различия в определениях и оценке желудочной дисплазии.

Имеются значительные расхождения между японскими и европейскими/североамериканскими патологами в классификации дисплазии желудка, которая в некоторых классификациях обозначается как интраэпителиальная неоплазия. Например, в Японии, неинвазивное внутрислизистое опухолевое поражение с высокой степенью клеточной и архитектурной атипии называют «неинвазивная интрамукозная карцинома», тогда как такое же поражение большинством патологов Запада диагностируется как дисплазия высокой степени [49, 50].

В попытке решить эту проблему, было сделано несколько предложений в отношении терминологии для морфологического спектра поражений, в их числе Падуанская и Венская классификации, а также классификация Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), которая была разработана в последнее время.

Недавно ВОЗ подтвердила классификацию дисплазии/интраэпителиальной неоплазиии. Признавая повсеместное использование терминов “дисплазия” и “интраэпителиальная неоплазия” (ИЭН), эти термины будут использоваться как синонимы (в этой статье будет использоваться термин дисплазия). В соответствии с действующей классификацией ВОЗ [51], следует учитывать следующие диагностические категории:

1. Отрицательные данные относительно ИЭН/дисплазии

2. Неопределенность данных относительно ИЭН/дисплазии

3. Низкая степень ИЭН/дисплазии

4. Высокая степень ИЭН/дисплазии

5. Внутрислизистое инвазивное новообразование/внутрислизистый рак.

В желудке, на момент создания данных рекомендаций категория 1 (отрицательные данные относительно ИЭН/дисплазии) включает хронический атрофический гастрит и кишечную метаплазию. Если имеются сомнения в неопластическом характере поражения (напр., реактивные или регенеративные изменения) особенно при обнаружении в малом биопсийном кусочке воспаления, следует ставить диагноз неопределенности данных относительно ИЭН/дисплазии. В таких случаях проблема решается путем получения материала из более глубоких слоев, дополнительных биопсий или после коррекции возможной этиологии.

ИЭН/дисплазия эпителия включает в себя однозначно опухолевую пролиферацию, которая характеризуется вариабельной клеточной и цитоархитектурной атипией, но без убедительных доказательств инвазии. Низкая степень ИЭН/дисплазии показывает минимальные нарушения архитектоники с легкой или умеренной степенью клеточной атипии. Ядра при этом вытянутые, поляризованы, и находятся у основания. Митотическая активность от низкой до умеренной степени (рис. 2g, слева). ИЭН высокой степени/дисплазия включает опухолевые клетки, как правило, чаще кубической формы, чем столбчатой, с высоким ядерно/цитоплазматическим соотношением. Отмечаются более выраженные цитоархитектурные нарушения, а также многочисленные митозы, которые могут быть нетипичными. Важно отметить, что ядра часто распространяются в часть клетки ближе к просвету железы и ядерная полярность, как правило, теряется (рис. 2 g, справа). Большинство таких поражений классифицируется как высокая степень дисплазии с высоким риском как синхронного инвазивного рака, так и его быстрого развития [34] (см. ниже).

Интрамукозная инвазивная неоплазия/внутрислизистая карцинома определяется как карцинома, которая инвазирует в собственную пластинку слизистой оболочки и отличается от ИЭН/дисплазии не только десмоплазией, которая может быть минимальной или отсутствовать, но и различными структурными нарушениями, такими как, заметное уплотнение желез, чрезмерное ветвление, почкование, типа отмеченного железистым уплотнением, чрезмерным почкованием, и сливанием и криброзными изменениями желез (рис. 2 g). Диагноз внутрислизистой карциномы указывает, что существует повышенный риск лимфатической инвазии и метастазирования в лимфатические узлы. Однако эндоскопические методы лечения позволяют без открытой операции проводить лечение, особенно для поражений ≤ 2 см в диаметре и для высоко дифференцированных поражений, без лимфатической инвазии. Руководства для эндоскопического лечения аденокарциномы желудка выходит за рамки данных рекомендаций.

3.3. Диагностика и установление стадии

3.3.1. Эндоскопия

4. Общепринятая эндоскопия в белом свете не позволяет точно дифференцировать и диагностировать предопухолевые состояния желудка (уровень доказательности 2++, сила рекомендаций B). (Согласились 94% [голосов: a–46%; b–24%; с–24%; d–4%; е–2%])

5. Эндоскопия с увеличением и хромоскопией и узкоспектральная (NBI) –эндоскопия с увеличением или без него улучшают диагностику предраковых желудочных состояний/поражений (уровень доказательности 2++, сила рекомендаций B). (Согласились 98% [голосов: a–47%; b–27%; с–24%; d–2%] 83% проголосовавших заявили, что они будут применять эти утверждения, 67% из тех, которые представляют национальные общества, отметили, что это было бы применимо (63%) или широко применимо (4%) в их странах.).

6. В этом контексте, диагностическая эндоскопия верхних отделов желудочно-кишечного тракта должна включать в себя забор биопсий слизистой желудка (уровень доказательности 4, сила рекомендаций D). (Согласились 93% [голосов: a – 66%; b– 18%; c–9%; d–7%]).

Несколько исследований оценивали, может ли общепринятая эндоскопия в белом свете надежно отличать хеликобактерный гастрит и предраковые поражения от нормальной слизистой оболочки. В исследовании Atkins и Benedict сделан вывод, что корреляция между эндоскопией и гистологическим исследованием была низкой [52]. Это было подтверждено в последующем проспективном исследовании, в котором Bah с соавт. (1995) пришли к выводу, что невозможно надежно диагностировать хеликобактерный гастрит с применением только эндоскопического исследования [53]. Зернистость (нодулярная картина) слизистой антрального отдела – это эндоскопический признак с высокой положительной прогностической ценностью (> 90%) в отношении наличия H. pylori, однако этот признак, за исключением детей, присутствует только у небольшой части пациентов с хеликобактерным гастритом [53, 54, 55, 56]. Отсутствие складок и наличие видимых сосудов в слизистой оболочке желудка указывают на выраженную атрофию, но с относительно низкой чувствительностью [57]. Кишечная метаплазия может выглядеть как тонкие, белые очаги на слизистой [58], однако, значение того или иного эндоскопического признака для диагностики кишечной метаплазии остается неустановленной. Взятые вместе эти исследования показывают, что обычные эндоскопические исследования не позволяют надежно диагностировать хеликобактерный гастрит, атрофию, или кишечную метаплазию [52, 54, 55, 56, 57, 58].

Существуют противоречивые доказательства эффективности применения эндоскопов с высокой разрешающей способностью. Некоторые исследования демонстрируют низкую точность в диагностике воспаления слизистой оболочки желудка, атрофии и метаплазии, в частности, у пациентов в возрасте до 50 лет, а также, когда они имеют слабо выраженную атрофию или метаплазию [59]. Другие полагают, что они могут диагностировать вышеуказанные состояния с высокой точностью [60]. Кроме низкой точности, эндоскопические находки ассоциируются с низкой воспроизводимостью.

Исследования показали, что хромоэндоскопия, особенно с увеличением, позволяет выявить поражения в виде кишечной метаплазии и дисплазии. Dinis-Ribeiro с соавт. предложили классификацию для диагностики этих поражений, она является воспроизводимой и высокоточной [62]. Точность и воспроизводимость этой классификации с применением метиленового синего подтвердилась при использовании другими исследователями [63]. Эндоскопия с хромоскопией при использовании других растворов, например, индигокармина, уксусной кислоты, или гематоксилина, также ассоциировались с высокой точностью для диагностики этих поражений, в частности, для дисплазии [64, 65]. Tanaka с соавт. сообщают о том, что результаты при использовании уксусной кислоты лучше, чем при использовании индигокармина [65].

Тем не менее, эндоскопия с увеличением и высоким разрешением без хромоскопии также превосходит стандартную эндоскопию, и позволяет с большой точностью диагностировать хеликобактерный гастрит, кишечную метаплазию и дисплазию [66, 67]. Нет исследования, где бы сравнивались эндоскопия с увеличением с или без хромоскопии для диагностики этих поражений, несмотря на предположение Tanaka с соавт. о том, что эндоскопия с увеличением и хромоскопией с применением уксусной кислоты превосходит обычную эндоскопию с увеличением и хромоскопией с применением индигокармина [65].

Таким образом, имеющиеся данные показывают, что эндоскопия с увеличением и хромоскопией увеличивает точность обнаружения предраковых поражений желудка. Однако этот способ удлиняет время эндоскопических процедур и увеличивает нагрузку на отделение эндоскопии. Кроме того, может ухудшаться переносимость процедуры, даже с применением седации. Учитывая все эти соображения, рутинные эндоскопии с увеличением и хромоскопией не могут быть рекомендованы для повсеместного применения, они должны проводиться в центрах, которые имеют опыт по их проведению.

Было установлено, что применение эндоскопии с NBI обладает хорошей чувствительностью и специфичностью в диагностике поражений желудка [68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77]. Тем не менее, не существует соглашения в отношении того, что определенную эндоскопическую картину (рисунок) при NBI можно связать с предраковыми поражениями желудка. Системы классификации изображений при NBI варьировались от исследования к исследованию, не было никакой внешней проверки, и редко оценивалась воспроизводимость этих данных. Только в двух исследованиях использовалось NBI без увеличения [76, 77]. Последний метод может применяться в повседневной клинической практике в отличие от NBI с увеличением, который практически невозможно применить в повседневной клинической практике, и который требует определенного уровня знаний и типа эндоскопа, доступных только в некоторых центрах. Тем не менее, это означает, что NBI может использоваться для выявления различных желудочных поражений. Однако прежде чем эта технология будет одобрена, должна быть принята простая система классификации с независимой валидацией в крупных проспективных многоцентровых исследованиях.

Отсюда следует, что лучший уместный и доступный эндоскопический метод следует применять у отдельных пациентов, но для оптимальной идентификации пациентов с предраковыми состояниями диагностическая эндоскопия верхних отделов желудочно-кишечного тракта должна включать в себя биопсии слизистой желудка.

3.3.2.Забор биопсии

7. Атрофический гастрит и кишечная метаплазия зачастую неравномерно распределены по всему желудку. Для адекватного установлении формы и стадии предраковых состояний желудка нужно взять, по крайней мере, четыре неприцельные биопсии из двух топографических отделов (по малой и большой кривизне, по передней и задней стенке антрального отдела и тела желудка). Биоптаты должны быть взяты в четко обозначенные отдельные флаконы; при обнаружении поражений, так же, при необходимости, должны браться дополнительные биопсии (уровень доказательности 2+, сила рекомендаций C). (Согласились 100% [голосов: a, 61%; b, 25%; с 14%], 90% проголосовавших заявили, что они будут руководствоваться этим утверждением, 80% из них представлявшие национальные общества, отметили, что они также будут применяться [60%] и широко применяться [20%] в своих странах).

8. Системы гистопатологического установления степени/стадии поражения (например OLGA и OLGIM) применяются для определения риска развития рака желудка (уровень доказательности 2++, сила рекомендаций C). (Согласились 98% [голосов: a, 39%; b, 41%; с, 18%; 4 е, 2%], 90% проголосовавших заявили, что они будут применять эти утверждения, 70% из тех, которые представляют национальные общества, отметили, что это также будет применяться в их странах).

Биопсия желудка имеет большое значение для постановки диагноза и градации предраковых поражений желудка. Обновленная Сиднейская система является наиболее распространенной для классификации и градации гастрита [14]. Сиднейская система в первую очередь предназначена для обеспечения стандартизации отчетности при заборе биопсий. В обновленной версии рекомендовано взятие пяти биопсий: две из антрального отдела (3 см от привратника, по большей и малой кривизне), одна из угла желудка, и две из тела (одна из малой кривизны в 4 см проксимальнее угла желудка, и одна с середины большой кривизны), но эти места взятия биопсий были выбраны произвольно. Хотя этот протокол биопсий обеспечивает верификацию H.рylori и хронического гастрита, количество биопсий является спорным в плане адекватности постановки предраковых поражений желудка, главным образом, из-за мультифокального характера этих поражений [78, 79, 80, 81, 82]. Мультифокальный характер поражений оказывает влияние на их обнаружение, и на решение, касающиеся терапии больного или будущего наблюдения [1, 6].

Пять исследований высокого качества [39, 78, 79, 80, 84], проводились в различных группах населения, направленных на определение количества биопсий, которое необходимо для точной верификации гастрита и кишечной метаплазии. El-Zimaity и Graham [80] пришли к выводу, что протокол биопсии, рекомендуемый Сиднейской Системой, недооценивает наличие кишечной метаплазии и может определить атрофию тела желудка только тогда, когда она обширна, эти авторы рекомендовали минимум восемь биопсий. С другой стороны, Guarner с соавт. [79] пришли к выводу, что Сиднейские рекомендации, касающиеся места взятия биопсии и числа биопсий адекватны для выявления инфекции H. pylori и предраковых поражений (в географических районах с высокой распространенностью рака желудка). Дополнительная ценность биопсии из угла желудка остается неясной. Хотя угол желудка считается областью раннего появления атрофических и метапластических преобразований [85, 86], другие исследования показали, что дополнительные биопсии из этой области дают дополнительную информацию [78, 83]. С другой стороны, deVries с соавт. [84] в многоцентровом исследовании населения с низким риском развития рака желудка оценивали преимущества эндоскопического наблюдения предраковых поражений желудка, при использовании стандартных протоколов биопсии с 12 неприцельными и дополнительными прицельными биопсиями у 112 пациентов с предыдущим гистологически подтвержденным диагнозом кишечной метаплазии или дисплазии. Самая высокая распространенность предраковых поражений была найдена в области угла желудка (40%), затем в антральном отделе (35%) и по малой кривизне тела желудка (33%). Неприцельные биопсии из малой кривизны были более информативными по сравнению с теми, которые были взяты из большой кривизны тела желудка. Протокол забора биопсий, состоящий из семи неприцельных биопсий (3 из антрального отдела, 1 из угла, 3 из тела (1 из большой и 2 из малой кривизны)) был в состоянии диагностировать кишечную метаплазию в 97% случаев и все случаи дисплазии или рака. Более того, несмотря на небольшое число случаев дисплазии желудка в этом исследовании было показано, что неприцельная биопсия имела большое значение для диагностики дисплазии или даже рака.

Вариабельность методов забора биопсий и полученных результатов связана с распространенностью предраковых поражений в исследуемой популяции. Меньшее количество биопсий необходимо для точной диагностики и определения стадии в группах высокого риска, где степень поражения выше [83, 87, 88]. Даже тогда, когда используются обширные протоколы биопсий, неизбежны ошибки, которые могут повлиять на выявление предраковых поражений, имеющих очаговый характер [14, 80, 89, 90], и могут быть пропущены при исследовании [91]. Однако чем больше распространенность поражения, тем с большей вероятностью можно выявить эти поражения при систематическом взятии биопсии.

Хотя, Сиднейская система и ее обновленная версия [14] способствовали стандартизации отчетности о желудочных предраковых поражениях, они не предназначены для определения риска развития рака желудка. Целью недавно созданной системы OLGA является перевод гистопатологических данных в стандартизированный отчет, содержащий информацию о состоянии желудка (топография и распространенность атрофических изменений) и группировке пациентов по риску развития рака желудка [92, 93]. Первоначально в двух крос-секционных исследованиях сделан вывод, что OLGA предоставляет уместную клиническую информацию, с определением субпопуляции пациентов (OLGA степень III/IV) с предраковыми поражениями желудка и высоким риском развития рака желудка, и таким образом, потенциально пригодна для наблюдения этих поражений [94, 95]. Недавно Rugge с соавт. [96] описали группу пациентов с предраковыми состояниями желудка/поражениями, наблюдаемыми в течение 12 лет. Только у двух пациентов с OLGA III/IV степенью отмечен рост инвазивных новообразований (P = 0,001; относительный риск [ОР] = 18,56). Поскольку система OLGA базируется на определении тяжести и распространности атрофии [14, 97], Capelle с соавт. [98] ввели измененную систему, основанную на кишечной метаплазии, OLGIM [99]. Соглашение между патологами было умеренным для атрофии (k = 0,6) и выше при кишечной метаплазии (k = 0,9). Применение оценки OLGIM было связано с категоризацией меньшего количества пациентов группу высокого риска со стадией III и IV. Теоретически, дополнительным преимуществом использования системы OLGIM будет выборка меньшего количества пациентов. Необходимы дополнительные исследования для проверки пригодности и воспроизводимости этих классификаций [94].

Среди этих данных, мы имеем два исследования высокого качества [96, 98], наводящих на мысль, что для выявления пациентов с тяжелыми атрофическими изменениями, а именно обширной атрофией и/или кишечной метаплазией, которые выявляют пациентов с риском развития дисплазии и/или рака, биопсия должна быть взята в теле желудка. Кроме того, в других исследованиях типа «случай – контроль» хорошего качества были сделаны различные выводы: для адекватного определения стадии и/или наблюдения необходимо как минимум 4 и максимум 8 биопсий [78–80, 83, 84].

Исходя из этого, группа пришла к выводу, что надо проводить забор, по крайней мере, 2 биопсий из антрального отдела (по большой и малой кривизне) и 2 биопсии из тела желудка (по большой и малой кривизне) для выявления пациентов с атрофией и/или кишечной метаплазией. Биопсийные образцы должны быть представлены для гистологического исследования в разных флаконах и помечены соответственно месту забора проб [14, 94].

3.3.3. Неинвазивная оценка

9. Уровни сывороточного пепсиногена могут указать на обширный атрофический гастрит (уровень доказательности 2++, сила рекомендаций C). (Согласились, 92% [голосов: a, 30%; b, 28%; с, 34%; d, 4%; е, 4%], 68% проголосовавших заявили, что они будут применять это утверждение, и только 50% из них, представляющие национальные общества, заявили, что утверждение применимо в их странах.).

10. У пациентов с низким уровнем пепсиногена, серологические исследования наличия хеликобактерной инфекции могут быть полезны для дальнейшего выявления группы высокого риска (уровень доказательности 2++, сила рекомендаций C). (Согласились, 76% [голосов: a, 26%; b, 10%; с, 40%; d, 18%; е, 4%; f, 2%], 77% проголосовавших заявили, что они будут применять это утверждение; 80% из тех, которые представляют национальные общества, заявили, что утверждение применимо [70%] и широко применимо [10%] в их странах.).

Сывороточные пепсиногены (PG), связанны с атрофическими изменениями слизистой оболочки желудка и состоят из двух типов: PG I, который в основном выделяется слизистой оболочки фундального отдела и PG II, который выделяют главные клетки, а также пилорические железы и клетки слизистой проксимального отдела слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки. Воспаление слизистой оболочки желудка приводит к увеличению уровня как PG I так и PG II в сыворотке крови, как правило, с более выраженным увеличением уровня PG II и, следовательно, снижением соотношения PG I/II. С развитием атрофии и потерей специализированных клеток, уровни как PG I, так и PG II могут уменьшиться, но обычно отмечается более значительное снижение PG I, чем PG II, таким образом, происходит дальнейшее снижение соотношения PGI/II (см. обзор Kuipers E.J.: “In through the out door: serology for atrophic gastritis,” Eur J Gastroenterol Hepatol 2003: 877 – 879). Таким образом, низкий уровень PG I, низкое соотношение PG I/II, или снижение обоих показателей, являются хорошими показателями атрофических изменений в слизистой оболочке желудка.

Многие исследование проведены с целью сравнения уровней сывороточного пепсиногена и особенностей слизистой желудка по данным эндоскопии с биопсией. В различных странах и популяциях применяются различные пороговые уровни. Сообщаются чувствительность и специфичность таких исследований, однако различия в средних уровнях пепсиногена, корреляции и отношениях шансов затрудняют сравнение и обобщение исследований.

В мета-анализе, опубликованном в 2004 году, Dinis-Ribeiro с соавт. [100], обобщили 42 исследования, которые включали 27 популяционных исследований (296553 человек) и 15 выборочно-демографических исследований (4385 пациентов), сделана попытка выявить лучший пороговый уровень для диагностики дисплазии. Сочетание PG I <50 нг/мл и соотношение PG I/II равное 3,0 является лучшим вариантом с чувствительностью 65%, специфичностью 74–85% и отрицательным прогностическим значением > 95%. Большинство исследований со сравнением уровней сывороточного пепсиногена были кросс-секционными, от скрининговой популяции до группы пациентов высокого риска. Обычно в эти исследованиях как гастроэнтеролог, так и патолог не знали о данных, полученных другим специалистом и оба исследования проводились одновременно.

При изучении результатов исследования в зависимости от степени атрофии тела желудка, значения чувствительности колебались от 9,4% до 92,3% и специфичности от 9,9% до 100% [101–119]. Найдено статистически значительное снижение средних значений сывороточного пепсиногена при обширном атрофическом гастрите [105, 110, 120–123], отмечена сильная корреляция между степенью атрофии и уровнем сывороточного пепсиногена [101, 124, 125] и значимые отношения шансов/отношения правдоподобия прогрессии атрофии на тело желудка [112, 126, 127].

При изучении в качестве результатов наличия и распространености кишечной метаплазии, чувствительность колебались от 15% до 75%, а специфичность от 92,2% до 97,8% [102, 115, 128], или отмечалось значимое отношение шансов [126, 127, 129].

Если исходом в исследовании считалась дисплазия/рак желудка, то в некоторых когортных исследованиях с тщательным дизайном было выявлено большое количество пациентов, наблюдаемых в течение многих лет, как и в нескольких исследованиях серий случаев или типа «случай – контроль».

Лучшие доказательства риска, связанного с предраковыми поражениями желудка, получены при проведении когортных исследований с тщательным дизайном, длинным периодом наблюдения и большим количеством пациентов с малой потерей вследствие выпадения из-под наблюдения. По меньшей мере, шесть когортных исследований соответствовали этими критериям и были опубликованы. Watabe с соавт. [130] провели когортное исследование 6983 пациентов на протяжении 4,7 лет и обнаружили, что H. pylori инфицированные пациенты с PGI <70 нг/мл и соотношением PGI/II <3,0 имеют соотношение рисков (hazard ratio HR) для рака желудка 6,0 (95% доверительный интервал [95% ДИ] 2,4–14,5). У H. pylori отрицательных пациентов с тем же профилем пепсиногена HR увеличилось до 8,2 (3,2–21,5). Yamaji с соавт. [131], в исследовании 6158 пациентов, наблюдавшихся на протяжении 4,7 года, выявили HR 6,2 (2,9–13,0), в то же время Yanaoka с соавт. [132, 133], у 5209 пациентам в течение 10 лет, получил HR 2,77 (1.46–5.26). Ohata с соавт. [134] исследовали 4655 пациентов на протяжении 7,7 года, после забора сыворотки для определения пепсиногена и антител к H. pylori, пришли к выводу, что у пациентов, инфицированных H. pylori, с хроническим атрофическим гастритом по определению пепсиногена, HR составляло 14,85 (1,96–107,7). В то же время у H.рylori отрицательных пациентов с тяжелым хроническим атрофическим гастритом, HR увеличилась до 61,85 (5,6–682,64). Oishi с соавт. [135], при исследовании 2466 пациентов в течение 12 лет обнаружили, что уровень PG I <70 нг/мл с соотношением PG I/II <3,0 были связаны с HR 3,42 (1.92–6.11) и PG I <30 нг/мл с соотношением PG I/II <2,0, связанны с HR 4,43 (2.18–7.82). Наконец, Dinis-Ribeiro с соавт. в группе из 100 пациентов, наблюдавшихся в течение 3 лет, показали, что сочетание неполной кишечной метаплазии и соотношения PGI/II < 3, были связаны с прогрессированием дисплазии, с HR 13,9 (1,6–122,1) по сравнению с больными только хроническим атрофическим гастритом или полной кишечной метаплазией [136].

В некоторых из этих исследований оценивалось наличие хеликобактерной инфекции и обнаружено, что самые обширные и тяжелые случаи атрофии выявляются при оценке уровня сывороточного пепсиногена в сочетании с отрицательными серологическими тестами относительно хеликобактерной инфекции. Вероятно, это связано со спонтанным исчезновением антител к H.pylori, и ведет к еще большей прогрессии дисплазии и рака. Значения HR у H. Pylori–отрицательных пациентов с выраженной атрофией по сравнению с H.pylori–положительными пациентами с менее выраженной атрофией были: 8,2 (3,2–21,5) против 6,0 в изучении Watabe с соавт. [130]. В исследовании Yanaoka с соавт. [132, 133] 131,98 (11,95–1457,36) против 2,77, и 61,85 (5,6–682,64) против 14,85 в исследовании Ohata с соавт. [134]. Yamaji с соавт. также обнаружили повышенный уровень заболеваемости раком желудка 0,37% случаев в год у инфицированных H.pylori пациентов с атрофическим гастритом по сравнению с 0,53% случаев в год у H.pylori–отрицательных пациентов, с тяжелым хроническим атрофическим гастритом [131].

С точки зрения приемлемости обследования для пациентов Miki и соавт. провели скрининг сывороточного пепсиногена у 101892 пациентов. По их результатам были показания к эндоскопии у 21178 пациентов, эффективно выполнено 13789 (65%), диагностировано 125 случаев рака желудка, из них 80% на ранней стадии [137].

Несколько исследований «случай–контроль» по сравнению больных раком желудка со здоровым контингентом, включающих от 84 до 511 случаев в каждом, обнаружили статистически значимое отношение шансов (ОШ) рака в пределах от 2,24 до 12,0 для уровня PGI < 50 нг/мл и 2.78–10.92 для отношения PGI/PGII < 3 [138–154].

При диагностических исследованиях, чувствительность обнаружения рака при помощи определения уровня сывороточного PG составляет 66,7–84,6% и специфичность 73,5–81,5% [155, 156, 157], отмечается снижение уровня пепсиногена по сравнению с не онкологическими больными [120, 121, 158], а также положительная корреляция с меньшими значениями соотношения PGI/II [159]. Сравнительные исследования сывороточного пепсиногена и рентгенографии желудка привели к выводу о большем положительном предиктивном значении для сывороточного пепсиногена (1,4% против 0,8%), особенно для возраста до 50 лет [160, 161].

Тем не менее, в большинстве исследований, проведенных в Японии, было отмечено, что пороговые уровни пепсиногена требуют корректировки в зависимости от лабораторных методов определения и популяции. Таким образом, термин “низкий уровень пепсиногенов” был более предпочтительным, чем определенное пороговое значение.

3.3.4. Дополнительные диагностические факторы

11. При исследовании предраковых состояний следует принимать во внимание семейный анамнез рака желудка (уровень доказательности 2++, сила рекомендаций B). (Согласились 96% [голосов: a,58%; b; 22% с; 16%; d, 4%], 98% проголосовавших заявили, что они будут применять это утверждение, 100% из тех, которые представляют национальные общества, отметили, что это утверждение будет применимым [90%] или широко применимым [10%] в их странах.).

12. Несмотря на разнообразные исследования, которые оценивали возраст, пол, и факторы вирулентности H.pylori, а также множество генетических вариаций, никакие клинические рекомендации не могут быть утверждены для целевого ведения больных на основе этих факторов в отношении диагностики и наблюдения за пациентами (уровень доказательности 4, сила рекомендаций D). (Согласились 82% [голосов: a, 42%; b, 4%; с 36%; d, 14%; е, 2%; f, 2%]).

Уже давно признано, что в 10% случаев развития рака желудка играет роль семейный анамнез заболеваемости раком желудка. Из них только 1–3% – это четко верифицированные наследственные синдромы, такие как наследственный диффузный желудочный рак [162, 163], синдром Линча [164, 165], синдром Пейтца-Йегерса [166, 167], и САП [168], в которых риск развития рака желудка и канцерогенеза хорошо доказан. Для остальных значение семейного анамнеза четко не определено. Наличие родственников первой степени с раком желудка является фактором риска для рака желудка с отношением шансов (ОШ) от 2 до 10 в зависимости от географического региона и этнической принадлежности [169]. Большое исследование, проведенное в Турции, представляет ОШ 10,1 для братьев и сестер, больных раком желудка, однако, эти результаты не были скорректированы на факторы окружающей среды [170]. Другие исследования типа «случай–контроль» – европейские (ОШ 1,8–3,5), американские (ОШ 2,2) и азиатские (ОШ 1,5–9,9) подтвердили, что наличие в семейном анамнезе рака желудка является фактором риска [171–178]. Корректировка на факторы окружающей среды не изменяет этот риск. Интересно, что тип кишечного рака желудка более тесно ассоциирован с семейным анамнезом рака желудка, чем рак диффузного типа [176, 179]. Недавно был проведен мета-анализ [180], который включал 11 исследований посвященных H.pylori и распространению предраковых состояний/поражений у родственников первой степени больных раком желудка. В общей сложности оценивалось 1500 случаев и 2638 контролей, ОШ в случаях наличия хеликобактерного гастрита составлял 1,93 (95% ДИ 1,41 – 2,61), 2,20 (1,27–3,82) для атрофии, и 1,98 (1,36–2,88) для кишечной метаплазии. В целом эти данные показывают, что родственники больных раком желудка первой степени родства имеют повышенную распространенность H.pylori и предраковых состояний/поражений, а также повышенный риск развития рака желудка. Насколько нам известно, нет никаких исследований, оценивающих, протекает ли прогрессирование предраковых состояний/поражений у родственников больных раком желудка через канцерогенный каскад в рак желудка быстрее, чем аналогичные поражения у населения в целом.

Если предположить, что ген – это среда взаимодействия для рака желудка, множественные факторы риска были бы связаны с многоступенчатым переходом от хронического неинфекционного атрофического гастрита в атрофический гастрит, кишечную метаплазию, дисплазию и, наконец, в рак [6].

H.pylori играет ключевую роль в этой прогрессии, он был классифицирован ВОЗ как канцероген 1–го порядка в 1994 году [181]. Считается, что сочетание вирулентности микроорганизма и генетической восприимчивости хозяина ведет к более тяжелому хроническому воспалению и более быстрому прогрессированию рака желудка, по крайней мере, для кишечного типа [182–184]. Различные штаммы H.pylori различаются по их канцерогенному потенциалу. Те, которые содержат фактор вирулентности CagA, вызывают более выраженную степень воспаления. Мета-анализ, состоящий из 16 исследований случай–контроль, показал, что среди H.pylori–инфицированных пациентов ифицирование CagA-позитивными штаммами еще больше увеличивает риск возникновения рака желудка, а именно в 1,64 раз [185]. Другие бактериальные факторы вирулентности, такие как CagA-формы с множественными EPIYA-C сегментами и штаммы с harbor VacA сигнальной областью типа s1 и mid-region m1 [186] также связаны с повышенным риском рака желудка. Однако нет исследований клинической пригодности генотипирования штаммов H.pylori с точки зрения диагностики и мониторинга предраковых состояний/поражений желудка.

Огромное количество исследований рассматривали вопрос генов и генетических изменений и их последствий для канцерогенеза желудка, хотя их роль не всегда была ясна. В последние несколько лет была широко изучена роль генетического полиморфизма интерлейкинов в отношении желудочного канцерогенеза. Лучше всего описаны те, которые играют важную роль в воспалительной реакции в ответ на инфекцию H.pylori и воспаление слизистой оболочки желудка, что приводит к атрофии слизистой оболочки и прогрессирования рака желудка. Это интерлейкины IL-1B, антагонист рецептора IL1 (IL-1RN), IL8, IL10 и TNF-α. Ранние исследования El-Omar с соавт. [187] показали ассоциацию риска развития рака желудка с генотипами интерлейкина 1 – IL-1B-511 T, IL-1B-31 Т, и генотипом *2/*2 антагониста рецептора L1, с ОШ 2,5; 2,6 и 3,7 для развития рака желудка у гомозиготных носителей этих аллелей по сравнению с не носителями. Результаты других исследований были непоследовательными в связи с изменением частот аллелей в различных этнических группах, типа и расположения опухоли, хеликобактерной инфекции, методологии и качества работ [188, 189]. Три мощных мета-анализа обнаружили связь IL-1B и IL-1RN*2 с риском возникновение рака желудка у лиц белой расы, но не у жителей Азии [190–192], а другое исследование показало нулевую ассоциацию в обеих группах [193]. Другой недавний мета-анализ [189] показал повышенный риск рака для носителей IL-RN*2, специфичный для неазиатского населения и дистального рака. Что касается азиатского населения, снижение риска наблюдалось у носителей IL-1B-31C (в высококачественных исследованиях). Люди белой расы, которые являются носителями TNF-α-308А, имеют повышенный риск развития рака желудка, как это было показано в недавнем мета-анализе [194]. В настоящее время неоднородность результатов затрудняет их перевод в рекомендации для повседневной клинической практики.

3.4. Наблюдение

3.4.1. Дисплазия

13. Пациенты с низкой степенью дисплазии при отсутствии эндоскопически видимого поражения должны наблюдаться в течение 1 года после установления диагноза. При эндоскопически видимых поражениях, следует провести эндоскопическую резекцию, для получения более точного гистологического диагноза (уровень доказательности 2+, сила рекомендаций C). (Согласились, 98% [голосов: a 60%; b, 26%; c 13%; d, 2%], 96% проголосовавших заявили, что они будут руководствоваться этим утверждением, 90% из тех, которые представляют национальные общества, заявили, что это утверждение применимо (80%) и широко применимо (10%) в их странах).

14. Для пациентов с дисплазией высокой степени при отсутствии эндоскопически видимых поражений, немедленно проводится повторное эндоскопическое исследование с обширным забором биопсий и наблюдение на протяжении от 6 месяцев до 1 года (уровень доказательности 2+, сила рекомендаций C). (Согласились, 98% [голосов: a,69%; b; 17% с; 12%; d, 2%], 100% проголосовавших заявили, что они будут применять это утверждение, 100% из тех, которые представляют национальные общества, заявили, что это применимо (70%) и широко применимо (30%) в их странах.)

Как упоминалось выше, существуют различия между исследованиями, проводимыми на Западе и в Азии в сообщаемом темпе прогрессирования тяжелой дисплазии. Крупное проспективное исследование из Китая, включающее 546 больных с дисплазией, которые наблюдались в течение 5 лет, показало уровень прогрессии в рак желудка 0,6% в год при легкой дисплазии (в настоящее время обычно называют дисплазия низкой степени), и 1,4% для тяжелой дисплазии (в настоящее время обычно называют дисплазия высокой степени) [32]. В крупнейшее западное исследование были включены 7616 пациентов с легкой и умеренной дисплазией, и 562 с тяжелой дисплазией: в течение 5 лет наблюдения, ежегодная заболеваемость раком желудка составила 0,6% для легкой и умеренной дисплазии, и 6% для тяжелой дисплазии [28 ].

Риск, ассоциированный с высокой степенью дисплазии. Большинство пациентов, имеющих поражения, классифицированных как высокая степень дисплазии, имеют высокий риск наличия синхронного инвазивного рака или его быстрое развитие [34]. В группе пациентов с предраковыми поражениями желудка, примерно у 25% пациентов с тяжелой дисплазией установлен диагноз рака желудка в течение 1 года наблюдения [28]. Это открытие означает, что нужно проводить тщательную эндоскопическую и гистологическую оценку вскоре после постановки первоначального диагноза, и в случае эндоскопически видимых поражений, необходимо проводить резекцию либо при помощи эндоскопии (эндоскопическая резекция слизистой), либо хирургически [45], [195] [196 ] [197].

Риск, ассоциированный с низкой степенью дисплазии. Риск развития рака желудка у пациентов с дисплазией низкой степени сравним или даже значительно выше, чем риск развития рака после удаления аденомы толстой кишки, или у пациентов с пищеводом Барретта, либо у пациентов с длительно существующими воспалительными заболеваниями кишечника [198–200]. По сравнению с пациентами, имеющими тяжелую дисплазию, пациенты с низкой степенью дисплазии, имеют меньший риск прогрессирования в рак на 7% (95% ДИ 6% – 8%) [28, 29, 33–37, 42, 43, 45, 201–203].

Таким образом, выглядит показным эндоскопическое наблюдение через регулярные промежутки времени, хотя, соотношение «стоимость-эффективность» этого подхода требует дальнейшего изучения. При обнаружении низкой степени дисплазии пациентам рекомендуется продолжать наблюдение. Если повторная эндоскопия не подтвердила наличие дисплазии низкой степени, остается неясным вопрос о длительности наблюдения.

Большое значение имеет тот факт, что дисплазия высокой и низкой степени может проявляться как эндоскопически видимые вдавленные или возвышающиеся поражения [34, 200], однако бывают также маленькие или плоские поражения, которые могут быть изолированными или мультифокальными [7]. Таким образом, исчезновение дисплазии или ее предполагаемое исчезновение, при проведении эндоскопических исследований, не исключает возможности прогрессии в инвазивный рак [37, 44, 196, 204].

Поэтому выглядит целесообразным предлагать высококачественное эндоскопическое наблюдения за пациентами с низкой степенью дисплазии [33, 37, 201, 205], и проводить эндоскопическую резекцию при наиболее тяжелых поражениях у некоторых пациентов [196, 202, 206]. В самом деле, гистологический диагноз дисплазии низкой степени, полученный при проведении эндоскопического исследования с взятием биопсии, может трансформироваться в диагноз дисплазии высокой степени или аденокарциномы после эндоскопической резекции слизистой оболочки (EMR) [207, 208]. В корейском исследовании диагноз низкой степени дисплазии после EMR трансформировался в рак в 19% случаев [208]. Таким образом, возможность EMR может рассматриваться у больных с низкой степенью дисплазии с эндоскопически видимыми поражениями, с целью получения более точного гистологического диагноза.

3.4.2. Атрофия и кишечная метаплазия.

15. Эндоскопическое наблюдения должно предлагаться пациентам с обширной атрофией и/или кишечной метаплазией (например, атрофия и/или кишечная метаплазия в антральном отделе и теле желудка) (уровень доказательности 2++, сила рекомендаций B). (Согласились, 94% [голосов: a,60%; b, 15%; с, 19%; d, 4%; е, 2%], 91% проголосовавших заявили, что они будут руководствоваться этим утверждением, 80% из тех, которые представляют национальные общества, заявили, что оно применимо в их странах.).

16. Пациенты с обширной атрофией и/или кишечной метаплазией должны повторно обследоваться каждые 3 года после установления диагноза (уровень доказательности 4, сила рекомендаций D). (Согласились, 86% [голосов: a, 43%; b, 20%; с, 23%; d, 12%; е, 2%], 90% проголосовавших заявили, что они будут руководствоваться этим утверждением, 80% из тех, которые представляют национальные общества, заявили, что оно будет применяться (70%) и широко применяться (10%) в своих странах.).

17. Для тех пациентов, которые имеют легкую и умеренную степень атрофии/кишечной метаплазии, ограниченной антральным отделом, нет никаких доказательств, для рекомендации дальнейшего наблюдения (уровень доказательности 4, сила рекомендаций D). (Согласились, 99% [голосов: a, 87%; b, 13%; с, 9%; d, 1%]).

Ранняя диагностика рака желудка приводит к улучшению выживаемости. Как показано в ряде исследований, наблюдение за предраковыми состояниями/поражениями желудка может быть важным моментом. Уровень прогрессирования в рак у пациентов с атрофическим гастритом и кишечной метаплазией, соответственно, варьируется от 0% до 1,8% и 0% до 10% в год. В целом, риск развития рака желудка слишком мал, чтобы оправдать эндоскопическое наблюдение у всех пациентов с атрофическим гастритом и кишечной метаплазией. Таким образом, для этой категории пациентов необходимо определить дополнительные факторы риска для прогрессии в рак желудка.

Во-первых, внутрижелудочное распределение и степень кишечной метаплазии была определена как фактор риска для рака желудка. Атрофический гастрит, как правило, носит диффузный характер, тогда, как кишечная метаплазия располагается мультифокально [44]. Несколько исследований показали, что риск рака желудка увеличивается у пациентов с обширными поражениями желудка [210–213]. Было определено две формы обширной кишечной метаплазии. При ее расположении, в так называемом “желудочном канале Вальдейера” (“magenstrasse”) или “переходных зонах”, кишечная метаплазия находится на малой кривизне от кардии до привратника, и, особенно часто, встречается в переходных зонах (от кардии до тела, и от тела до антрального отдела). При “диффузном распространении”, слизистая оболочка желудка диффузно замещена слизистой оболочкой кишечного типа, за исключением фундального отдела [214]. Вышеуказанные топографические модели распределения кишечной метаплазии повышают риск развития рака желудка (отношение шансов [ОШ] = 5,7 [95% ДИ 1,3 – 26] и ОШ = 12,2 [2,0 – 72,9], соответственно). Для установки степени атрофического гастрита и кишечной метаплазии используется три метода: эндоскопический, гистологический и серологический. В странах Азии наличие и распространение предраковых состояний/поражений желудка чаще всего определяются эндоскопически. Для атрофического гастрита используется классификация Kimura [215]. Однако для использования этой классификации эндоскопист должен быть высококвалифицированным. Кроме того, для оценки распространенности поражения и тяжести атрофического гастрита и кишечной метаплазии используется Сиднейская система с забором биопсий. Классификации OLGA и OLGIM, которые определяют распространение и тяжесть атрофического гастрита и кишечной метаплазии, также могут определить риск развития рака желудка. Наконец, серологические методы определения пепсиногена, гастрина и антител к H.pylori имеют большой потенциал для установления распространенности атрофического гастрита. Серологическая диагностика выявляет пациентов, которые имеют повышенный риск прогрессирования в дисплазию и рак желудка, и в настоящее время используется в некоторых японских программах скрининга рака желудка для идентификации лиц, которым необходимо дальнейшее наблюдение [100].

Во-вторых, люди с семейным анамнезом рака желудка имеют повышенный риск развития предраковых состояний/поражений и рака желудка. Риск атрофического гастрита у этих людей примерно в семь раз выше, по сравнению с контрольной группой [187].

В-третьих, в качестве фактора риска рака желудка было предложено определение подтипов кишечной метаплазии. В нескольких исследованиях, III тип, или неполная кишечная метаплазия была связана с повышенным риском развития рака желудка [19, 216, 217]. Однако эти наблюдения не были подтверждены в других исследованиях [218, 219]. Таким образом, определение подтипов кишечной метаплазии не рекомендуется для клинической практики.

3.5. Терапия

3.5.1. Эрадикационная терапия хеликобактерной инфекции.

18. Эрадикация H.pylori может привести к излечению хронического не атрофического гастрита, или к частичной регрессии атрофического гастрита (уровень доказательности 1+, сила рекомендаций B). (Согласились, 96% [голосов: a,70%; b, 16%; с, 10%; d, 4%], 98% проголосовавших заявили, что они будут руководствоваться этим утверждением, 90% из тех, которые представляют национальные общества отметили, что это утверждение применимо (40%) или широко применимо (50%) в их странах.).

19. Эрадикация H.pylori у больных с кишечной метаплазией, не приводит к ее обратному развитию, но это может замедлить прогрессирование в неоплазию, и поэтому рекомендуется (уровень доказательности 1+, сила рекомендаций B). (Согласились, 96% [голосов: a, 50%; b, 24%; с, 22%; d, 4%]; 100% проголосовавших заявили, что они будут руководствоваться этим утверждением, 90% из тех, которые представляют национальные общества, заявили, что это было бы применимым или широко применимым (30%) в их странах.).

20. Эрадикация H.pylori рекомендуется у пациентов с перенесенными эндоскопическим или хирургическим лечением по поводу неоплазии (уровень доказательности 1++, сила рекомендаций A). (Согласились, 96% [голосов: a,80%; b, 8%; с 8%; d, 4%], 96% проголосовавших заявили, что они будут руководствоваться этим утверждением, 100% из тех, которые представляют национальные общества, заявили, что это утверждение применимо или широко применимо (50%) в их странах.).

В моделях, изученных на грызунах, показан профилактический эффект эрадикационной терапии хеликобактерной инфекции на развитие рака желудка [220–222].

Тем не менее, исследования эрадикационной терапии хеликобактерной инфекции у людей показали менее стабильные результаты. Эрадикация H.pylori приводит к излечению при неатрофическом гастрите, но, что касается атрофии желудка и кишечной метаплазии, результаты являются не столь убедительными.

Недавнее рандомизированное исследование и мета-анализ показали, что на ранних стадиях заболевания хронического гастрита и желудочной атрофии без метаплазии, эрадикация H.pylori заметно улучшает результаты гистологического исследования слизистой желудка и приводит к ее нормализации [223, 224]. Другой систематический обзор показал, что атрофический гастрит может подвергаться регрессии в течение 1–2 лет после эрадикации [225].

Последнии мета-анализы по данному вопросу показывают, однако, что желудочная атрофия может быть обратимой только в теле желудка, но не в антральном отделе [226]. Вероятность обратимости желудочной атрофии, зависит от степени и расположения атрофии [226], однако неясно, зависит ли эффект эрадикации H.pylori от локализации и распространенности атрофии.

В отличие от гастрита и атрофии, действие от эрадикационной терапии хеликобактерной инфекции на кишечную метаплазию в желудке является спорным. Некоторые авторы полностью опровергают идею обратимости кишечной метаплазии после эрадикации H.pylori [227, 228]. Сниженный уровень колонизации H.pylori в очагах метаплазии может указывать на ограниченную пользу от эрадикационной терапии. Два мета-анализа, в которых изучался этот вопрос, также пришли к выводу, что нет никакого существенного улучшения состояния при кишечной метаплазии после эрадикационной терапии [224, 226]. Тем не менее, в рандомизированном исследовании, после 6 лет наблюдения, Correa с соавт. показали, что у пациентов с предраковыми поражениями, антихеликобактерная терапия в совокупности с пищевыми добавками, которые содержат антиоксиданты, влияют на предраковый процесс, в основном, за счет ускорения регрессии предраковых состояний/поражений, в том, числе кишечной метаплазии [229]. Этот регресс атрофии и кишечной метаплазии был подтвержден после 12 лет наблюдения [230].

Тем не менее, еще предстоит доказать снижение риска развития рака при лечении на этих этапах.

В крупномасштабном рандомизированном исследовании в Китае не удалось доказать, что эрадикация H.pylori ведет к значительному снижению скорости развития рака желудка [231]. Тем не менее, в той же работе, при рассмотрении только группы больных, которые не имели предраковых состояний/поражений в начале исследования, риск развития рака в течение 7,5 лет был снижен после того, как была проведена эрадикационная терапия (0 против 6 случаев, P = 0,02). Следующий мета-анализ, включающий четыре рандомизированных исследования с последующим наблюдением от 5 до 12 лет, сравнивал эрадикационную терапию хеликобактерной инфекции с плацебо с целью изучения профилактики рака желудка. Этот мета-анализ показал статистически не значимую тенденцию в пользу эрадикационной терапии. Дальнейший анализ с включением не рандомизированных исследований с последующим наблюдением, продолжительностью 3–8,5 лет, показал значимое снижение заболеваемости раком после проведения эрадикационной терапии [232]. Те же авторы недавно обновили данные своих мета-анализов и в обобщенном анализе 6 исследований, в которых принимали участие 6695 пациентов с последующим наблюдением от 4 до 10 лет, обнаружили, что относительный риск развития рака желудка после эрадикации H.pylori составил 0,65 (95% ДИ 0,43–0,98) [233]. Эти авторы пришли к выводу, что эрадикация H.pylori может снизить риск развития рака желудка, только у части участников, у которых гастрит находится на ранних стадиях без признаков атрофии [232, 233]. В другом систематическом обзоре также пришли к выводу, что нет достаточных клинических доказательств того, что эрадикационная терапия играет важную роль в профилактике рака желудка у больных с хроническим неатрофическим гастритом и с атрофическим гастритом [225]. Действительно, крупное проспективное исследование (средний период наблюдения составил 9,4 лет) представило данные, что эрадикация H.pylori, до развития кишечной метаплазии, вероятно, более эффективна в аспекте снижения заболеваемости раком желудка [234].

Более того, четыре проспективных исследования (средний период наблюдения 3–8,5 лет), которые оценивали эффект эрадикационной терапии у пациентов с предраковыми состояниями/поражениями до конечной точки образования рака желудка, не выявили значительного снижения риска развития рака [230, 231, 235, 236]. И одно не рандомизированное проспективное исследование (средний период наблюдения 8,6 года) продемонстрировало значительное снижение развития рака желудка после успешной эрадикации хеликобактерной инфекции по сравнению с теми, которые имели персистирующую инфекцию [237]. Тем не менее, в той же когорте исследуемых, рак по-прежнему развивался в течение 14 лет наблюдения у некоторых H. Pylori-негативных пациентов, предполагая, что даже после лечения инфекции, рак может по-прежнему развиваться [238]. Тем не менее, в исследованиях с участием пациентов, которые ранее подверглись эндоскопической резекции рака, большинство из которых имели обширные участки кишечной метаплазии, риск развития рака был значительно снижен после успешного лечения хеликобактерной инфекции и в течение короткого периода времени (3 года) [239, 240].

В самом деле, эрадикационная терапия H. pylori, по крайней мере, уменьшает прогрессирование кишечной метаплазии желудка [235, 241, 242]. Тем не менее, даже после успешной эрадикации хеликобактерной инфекции, отмечается развитие рака желудка из кишечной метаплазии [234, 238]. Таким образом, данные не ясны относительно того, приводит ли эрадикационная терапия к снижению риска развития рака у пациентов с обширной кишечной метаплазией или нет, хотя есть некоторые свидетельства того, что она замедляет его прогрессию.

Основываясь на этих данных, консенсусная группа пришла к выводу, что эрадикационная терапия должна рассматриваться в каждом конкретном случае у больных с кишечной метаплазией, с учетом степени кишечной метаплазии и колонизации H.pylori.

Эрадикационная терапия рекомендуется несколькими обществами и руководствами для ведения больных раком желудка, которые перенесли субтотальную гастрэктомию [243–246]. Действительно, лечение хеликобактерной инфекции у пациентов с перенесенной эндоскопической резекцией, снижает скорость появления новых опухолей и тяжесть кишечной метаплазии [240]. Эти результаты были подтверждены в ходе многоцентрового рандомизированного исследования [239]. В этом открытом исследовании, 272 пациента выделены для эрадикационной терапии или не эрадикационной, с аналогичными исходными характеристиками в обеих группах. После 3 лет исследований, 24 метахронных поражения образовались в группе, не получавшей эрадикационной терапии, по сравнению с 9, которые образовались в группе, которая получала адекватную терапию (p<0,01). Другое исследование показало, что эрадикационная терапия для популяции с высоким риском является экономически выгодной стратегией [247]. Все эти исследования показали защитный эффект после короткого периода времени (3 года).

Что касается влияния эрадикационной терапии хеликобактерной инфекции на прогрессию дисплазии желудка, данные скудны и противоречивы [229, 230, 236]. До сих пор, большинство доказательств указывают на неэффективность эрадикационной терапии на дисплазию. Однако у пациентов с дисплазией, вследствие терапии хеликобактерной инфекции уменьшается риск метахронных поражений.

Исходя из этих соображений, у пациентов с предшествующим анамнезом рака желудка, в том числе дисплазией, эрадикация H.pylori настоятельно рекомендуется.

3.5.2. Дополнительные меры

21. В настоящее время использование ингибиторов ЦОГ-2 не может рекомендоваться как подход для снижения риска развития желудочных предраковых поражений (уровень доказательности 1+, сила рекомендаций B). (Согласились, 96% [голосов: a, 50%; b, 20%; с, 26%; d, 2%; е, 2%]).

22. Использование пищевых добавок с антиоксидантами (аскорбиновой кислоты и бета-каротина) не рекомендуется в качестве терапии для уменьшения распространенности атрофии или кишечной метаплазии (уровень доказательности 1 +, сила рекомендаций B). (Согласились, 96% [голосов: a, 63%; b, 14%; с, 19%; d, 4%]).

Мета-анализ наблюдательных исследований показал, что продолжительное использования неселективных ингибиторов циклооксигеназы (ЦОГ), за счет нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), эффективен в качестве хемопрофилактики развития рака желудка [248, 249 ].

Имеющаяся литература об эффективности применения ингибиторов ЦОГ-2, в качестве профилактики прогрессирования предраковых поражений желудка ограничена пятью клиническими исследованиями, проведенными исключительно в азиатских популяциях. В целом, данные, независимо от типа используемого препарата, непостоянны. Кроме одного контролируемого плацебо-контролированного рандомизированного исследования (РКИ) [250], данные в поддержку хемопрофилактики предраковых поражений представлены в низкокачественных исследованиях, состоящих из одного небольшого РКИ [251], одного пилотного [252] и двух проспективных когортных исследований [253, 254]. Они были проведены в гетерогенных популяциях (родственниках первой степени родства больных раком желудка, больных ревматологического профиля с диспепсическими расстройствами, больных раком желудка на ранней стадии и т.д.), что делает невозможным обобщение и интерпретацию данных.

Было рассмотрено три селективных ингибитора ЦОГ-2: рофекоксиб, этодолак и целикоксиб. Рофекоксиб не имеет значительного эффекта в регрессии кишечной метаплазии, после проведенной эрадикационной терапии, что было доказано в РКИ, которое проводилось на протяжении 2 лет [250]. Yanaoka с соавт. сообщают о более высокой заболеваемости метахронным раком у пациентов, получавших 300 мг/день этодолака после среднего периода наблюдения 4,2 лет. Интересно, что никаких существенных изменений в распространенности предраковых состояний/поражений не наблюдалось, несмотря на лечения этодолаком [253].

Большинство исследований направлены на изучение действия целекоксиба на снижение тяжести предраковых состояний/поражений после проведенной эрадикации хеликобактерной инфекции. У пациентов, получавших целекоксиб в небольшом рандомизированном исследовании, улучшение гистологической картины предраковых поражений желудка наблюдалось у 67% (р < 0,001, по сравнению с 16,1% в группе плацебо) после 12 недель [251]. В пилотном исследовании, которое проводилось 8 недель, у 29% больных, которые прошли эрадикационную терапию, наблюдалась полная регрессия кишечной метаплазии [252]. Кроме того, у пациентов, у которых не произошла полная регрессия кишечной метаплазии, отмечено снижение ее тяжести (р < 0,007) [252]. Кроме того, Yang с соавт. [254], заметили, что у пациентов ревматологического профиля с диспепсией, которые постоянно принимают целекоксиб, отмечается более высокая скорость регрессии кишечной метаплазии в сравнении с пациентами, которые не принимают НПВП (42% против 20%, относительный риск [ОР] = 2,9, 95% ДИ 1.88 – 6.91) но только после эрадикации H.pylori.

Таким образом, есть некоторые свидетельства регрессии предраковых состояний желудка, а именно, кишечной метаплазии под действием целекоксиба, но необходимо проведение больших РКИ с более длительным периодом наблюдения для подтверждения этого факта. Кроме того, регулярное использование неселективных НПВС, включая аспирин, было связано со снижением риска развития рака желудка, как это наблюдалось в недавних большом когортном ретроспективном исследовании [255] и мета-анализе [249]. Необходимы дальнейшие проспективные клинические исследования для преодоления негативного влияния на ЖКТ при применении неспецифических ингибиторов ЦОГ.

Проведено три исследования, спланированных специально для оценки влияния антиоксидантных витаминных добавок на предраковые поражения желудка [136, 156, 229]. Это рандомизированные двойные слепые плацебо-контролируемые исследования, проведенные в популяциях с высоким риском развития рака желудка. В них получены противоречивые результаты и в двух из них уровень снижен вследствие значительных потерь информации вследствие выбывания больных из-под наблюдения [229, 256].

Correa с соавт. [229] сообщили, что у пациентов, которые получали аскорбиновую кислоту (1 г дважды в день) и бета-каротин (30 мг/сут) происходило улучшение гистологического состояния слизистой в 3 раза чаще, чем у пациентов, которые проходили просто эрадикационную терапию, после 6-летнего периода наблюдения. Тем не менее, этот успех применения антиоксидантной терапии исчез через 6 лет без витаминной поддержки, как это отмечено через 12 лет после начала исследования [230].

В отличии от предыдущего, исследование, проведенное в Шаньдуне, (Китай), не показало благоприятного влияния использования витаминных добавок (капсулы по 250 мг аскорбиновой кислоты, 100 МЕ витамина Е, и 37,5 µL селена, два раза в день) на частоту предраковых состояний/поражений [236]. Кроме того, Plummer с соавт. [256], в исследовании с участием пациентов, рандомизированных на получение либо витаминов (капсулы по 250 мг аскорбиновой кислоты, 200 мг витамина Е, и 6 мг бета-каротина/три раза в сутки) или плацебо в течение 3–х лет, показали отсутствие значимой связи между приемом витаминных добавок и прогрессирования/регресса предраковых состояний желудка/поражений.

Эти исследования проводились в популяциях с высокой частотой развития рака желудка, в Колумбии, Венесуэле и Китае [229, 236, 256]. Пока еще неясно, в какой степени эти результаты могут быть обобщены для населения с низким уровнем заболеваемости раком желудка.

3.6. Стоимость – эффективность

23. После эндоскопической резекции раннего рака желудка эрадикация H.pylori является экономически эффективным подходом (уровень доказательности 1+, сила рекомендаций B). (Согласились 100% [голосов: a, 79%; b, 14%; с 7%]).

24. Имеющиеся в настоящее время данные не позволяют точно оценить стоимость–эффективность наблюдения за пациентами с предраковыми состояниями желудка по всему миру (уровень доказательности 2+, сила рекомендаций C). (Согласились, 98% [голосов: a,41%; b, 16%; с 41%; d, 2%]).

Большинство исследований, которые оценивали стоимость–эффективность канцерпревенции эрадикационной терапии хеликобактерной инфекции сообщают о моделях со сценарием популяционного скрининга, что выходит за рамки этой статьи. Только несколько исследований посвящено вопросам наблюдения после случайного диагноза предраковых состояний/поражений желудка. Большинство этих исследований сравнивает стратегии скрининга и лечения H.pylori с отсутствием скрининга в перспективе общественного здравоохранения. При этом используются систематические обзоры литературы, и проводится анализ чувствительности с результатами, которые устойчивы в большинстве стратегий. Несмотря на то, что в исследованиях принимали участие пациенты с самым разным уровнем риска рака желудка, а также использовались различные модели, все исследования пришли к выводу, что скрининг является экономически эффективным по сравнению с его отсутствием [257–269].

Что касается возможности эрадикации хеликобактерной инфекции после эндоскопической резекции слизистой оболочки (EMR) предраковых поражений желудка, Shin с соавт. [247] разработали модель Маркова на основе рандомизированного клинического испытания, проведенного Fukase с соавт. [239] именно по этой теме. Они использовали очень широкий набор клинических данных для оценки здоровья, полученных из обширного поиска литературы, а расходы рассчитаны на основе поставщика медицинских услуг в Корее. Результаты показали, что в случае таких условий, эрадикация H.pylori была дешевле, чем не проведение эрадикации (29780 долларов США по сравнению с 30594), а также были показаны дополнительные преимущества (средняя продолжительность жизни 13,60 против 13,55). Таким образом, лечение 10000 человек приведет к чистой экономии 814200 долларов США и будет сохранено около 50 лет жизни (LYS). Эта стратегия была доминирующей (менее дорогостоящей и более эффективной), но обычно проводимое вычисления ICER (дополнительные расходы–коэффициент эффективности) не выполнялось. Проводя оценку чувствительности, авторы подтвердили надежность модели с доминирующим заключением ICER, что стратегия эрадикации, почти в каждом сценарии, представляла очень рентабельные значения (всегда ниже 3852 долларов США за LYS).

Что касается стоимости–эффективности вторичного наблюдения за случайно обнаруженными предраковыми состояниями/поражениями, данные литературы предоставляют противоречивые результаты, в основном, за счет разных методов оценки поражений, прогрессирующих в дисплазию или рак. Yeh с соавт. [270] сравнили несколько стратегий от отсутствия наблюдения и лечения до наблюдения за различными предраковыми состояниями/поражениями с различной частотой последующих эндоскопической резекции слизистой (EMR) и хирургических вмешательств. Модель была выгодной с точки зрения «стоимость/эффективность» для мужчин в возрасте более 50 лет с дисплазией, леченной путем EMR с ежегодным обследованием (сумма на скорригированный по качеству год жизни cost per quality-adjusted life-year [QALY] US$ 39 800), но не для пациентов с кишечной метаплазией (стоимость QALY US$ 544 500 для обследование каждые 10 лет). Hassan с соавт. [271], используя модель на американском населении, обнаружили повышенное отношение «стоимость–эффективность» свыше $70 000 на сохраненный год жизни при эндоскопии 1 раз в год против отсутствия наблюдения у пациентов с кишечной метаплазией, тогда как модель, созданная на португальской когорте Dinis-Ribeiro с соавт. [136] получила сумму только €1868 на QALY в протоколе с ежегодной хромоэндоскопией с увеличением и определением уровня пепсиногена,

Эти противоречивые результаты могут быть следствием очень различных оценок годичных темпов прогрессии состояний (0,00–0,012% в год от дисплазии до инвазивного рака в исследовании Yeh с соавт. [270]; 0,18% от кишечной метаплазии до инвазивного рака в исследовании Hassan с соавт. [271] и 12,8–56% от кишечной метаплазии до дисплазии в исследовании Dinis-Ribeiro с соавт. [136]) а также вследствие различной стоимости процедур, включенных в модель (стоимость эндоскопии US$ 871 против US$ 358 в исследованиях Yeh с соавт. и Hassan с соавт. соответственно). Более того, ни в одном исследовании за исключением Dinis-Ribeiro с соавт. [136] не учитывались отдельные стадии предзлокачественных состояний/поражений желудка.

4. Программа для дальнейших исследований

Обширное изучение литературы и обсуждение в консенсусной группе привело к созданию программы дальнейших исследований, описанной ниже с возможностью рассмотрения в пределах 3–5 лет.

• Исследования достоверности систем гистопатологических стадий для предраковых состояний и для эндоскопических признаков.

• Большие мультицентровые когортные исследования для создания и валидации правил клинического отбора, направленных на критерии, в дополнение к фенотипу поражения, такие как пол, возраст, факторы вирулентности H.pylori и генетический профиль.

• Большие мультицентровые когортные исследования для дальнейшего выяснения этапов желудочного карциногенеза, например, роли метаплазии с экспрессией спазмолитического полипептида (SPEM).

• Стандартизация и валидация эндоскопических признаков с новыми эндоскопическими технологиями и рандомизированные исследования, направленные на получение пользы для конкретного пациента (per-patient) в этих условиях (диагноз кишечной метаплазии и атрофии в теле и диагноз поверхностных поражений).

• Дальнейшее выяснение роли эрадикации H. pylori и других метдов лечения в превенции рака желудка.

• Наблюдательные или с анализом выбора исследования, направленные на оценку интервалов наблюдения и стоимости–эффективности таких стратегий.

• Исследования, направленные на методологию и целевые популяции для скрининга таких поражений в странах Запада.

7. Примечание

Это руководство представляет собой консенсус передового опыта на основе имеющихся доказательств на сегодняшний день. Они не могут применяться во всех ситуациях и должны толковаться в свете конкретной клинической ситуации и наличия ресурсов. Необходимы дальнейшие контролируемые клинические исследования для прояснения некоторых аспектов этих руководств, и, возможно, потребуется их пересмотр при появлении новых данных. Клинические соображения могут оправдывать выбор тактики из всего разнообразия этих рекомендаций. Это руководство предназначено для обозрения и предоставления информации, которая может помочь эндоскопистам в оказании помощи пациентам. Оно не является правилом и не должно рассматриваться как правовой стандарт оказания медицинской помощи либо как требование назначать или отменять какое-либо специальное лечение.

Литература

1. Correa P. (1988) A human model of gastric carcinogenesis. Cancer Res; 48: 3554–3560

2. Collaboration AGREE (2003) Development and validation of an international appraisal instrument for assessing the quality of clinical practice guidelines: the AGREE project. Qual. Saf. Health Care; 12: 18–23

3. Atkins D., Best D., Briss P.A. et al. (2004) GRADE Working Group Grading quality of evidence and strength of recommendations. BMJ; 328: 1490

4. Guyatt G.H., Oxman A.D., Vist G.E. et al. (2008) GRADE working group GRADE: an emerging consensus on rating quality of evidence and strength of recommendations. BMJ; 336: 924–926

5. Harbour R., Miller J. (2001) A new system for grading recommendations in evidence-based guidelines. BMJ; 323: 334–336

6. Correa P. (1992) Human gastric carcinogenesis: a multistep and multifactorial process – First American Cancer Society Award Lecture on Cancer Epidemiology and Prevention. Cancer Res.; 52: 6735–6740

7. Kapadia C.R. (2003) Gastric atrophy, metaplasia and dysplasia. A clinical perspective J. Clin. Gastroenterol.; 36: 29–36

8. Carneiro F., Machado J.C., David L. et al. (2001) Current thoughts on the histopathogenesis of gastric cancer. Eur. J. Cancer Prev.; 10: 101–102

9. Ihamäki T., Saukkonen M., Siurala M. (1978) Long term observation of subjects with normal mucosa and with superficial gastritis: results of 23–27 years follow-up examination. Scand. J. Gastroenterol.; 13: 771–775

10. Ormiston M.C., Gear M.W., Codling B.W. (1982) Five years follow-up study of gastritis. J. Clin. Pathol.; 35: 757–760

11. Laurén P. (1965) The two histological main types of gastric carcinoma: diffuse and so-called intestinal-type carcinoma. Acta. Pathol. Microbiol. Scand.; 64: 31–49

12. Fukao A., Hisamichi S., Ohsato M. et al. (1993) Correlation between the prevalence of gastritis and gastric cancer in Japan. Cancer Causes Control; 4: 17–20

13. Genta R.M. (1998) Review article: gastric atrophy and atrophic gastritis—nebulous concepts in search of a definition. Aliment Pharmacol Ther; 12: 17–23

14. Dixon M.F., Genta R.M., Yardley J.H. et al. (1994) Classification and grading of gastritis. The updated Sydney System. International Workshop on the Histopathology of Gastritis, Houston 1994. Am. J. Surg. Pathol.; 20: 1161–1181

15. Misiewicz J.J. (1991) The Sydney System: a new classification of gastritis. Introduction. J. Gastroenterol. Hepatol.; 6: 207-208

16. Plummer M., Buiatti E., Lopez G. et al. (1997) Histological diagnosis of precancerous lesions of the stomach: a reliability study. Int. J. Epidemiol.; 26: 716–720

17. Filipe M.I., Potet F., Bogomoletz W.V. et al. (1985) Incomplete sulphomucin-secreting intestinal metaplasia for gastric cancer. Preliminary data from a prospective study from three centers. Gut; 26: 1319–1326

18. Filipe M.I., Barbatis C., Sandey A. et al. (1988) Expression of intestinal mucin antigens in the gastric epithelium and its relationship with malignancy. Hum. Pathol.; 19: 19–26

19. Silva S., Filipe M.I., Pinho A. (1990) Variants of intestinal metaplasia in the evolution of chronic atrophic gastritis and gastric ulcer. A follow up study. Gut; 31: 1097–1104

20. Reis C.A., David L., Correa P. et al. (1999) Intestinal metaplasia of human stomach displays distinct patterns of mucin (MUC1, MUC2, MUC5AC and MUC6) expression. Cancer Res.; 59: 1003–1007

21. Gutiérrez-González L., Wright N.A. (2008) Biology of intestinal metaplasia in 2008: more than a simple phenotypic alteration. Dig. Liver Dis.; 40: 510–522

22. Correa P. (1985) Clinical implications of recent developments in gastric cancer pathology and epidemiology. Semin. Oncol.; 12: 2–10

23. Genta R.M., Rugge M. (1999) Gastric precancerous lesions: heading for an international consensus. Gut; 45: 15–18

24. Guindi M., Riddell R.H. (2001) The pathology of epithelial pre-malignancy of the gastrointestinal tract. Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol.; 15: 191–210

25. Riddell R.H. (1996) Premalignant and early malignant lesions in the gastrointestinal tract: definitions, terminology and problems. Am. J. Gastroenterol.; 91: 864–872

26. Odze R.D., Riddell R.H., Bosman F.T. et al. (2010) (ed.) Premalignant lesions of the digestive system. In: Bosman F.T., Carneiro F., Hruban R.H., Theise N.D., (ed) WHO Classification of Tumours of the Digestive System. 4. edn. Lyon: IARC Press.

27. Park S.Y., Jeon S.W., Jung M.K. et al. (2008) Long-term follow-up study of gastric intraepithelial neoplasias: progression from low-grade dysplasia to invasive carcinoma. Eur. J. Gastroenterol. Hepatol.; 20: 966–970

28. de Vries A.C., van Grieken N.C, Looman C.W. et al. (2008) Gastric cancer risk in patients with premalignant gastric lesions: a nationwide cohort study in the Netherlands. Gastroenterology; 134: 945–952

29. Yamada H., Ikegami M., Shimoda T et al. (2004) Long-term follow-up study of gastric adenoma/dysplasia. Endoscopy; 36: 390–396

30. Dinis-Ribeiro M., Lopes C., da Costa-Pereira A. et al. (2004) A follow up model for patients with atrophic chronic gastritis and intestinal metaplasia. J. Clin. Pathol.; 57: 177–182

31. Whiting J.L., Sigurdsson A., Rowlands D.C. et al. (2002) The long term results of endoscopic surveillance of premalignant gastric lesions. Gut; 50: 378–381

32. You W.C., Li J.Y., Blot W.J. et al. (1999) Evolution of precancerous lesions in a rural Chinese population at high risk of gastric cancer. Int. J. Cancer; 83: 615–619

33. Kokkola A., Haapiainen R., Laxén F. et al. (1996) Risk of gastric carcinoma in patients with mucosal dysplasia associated with atrophic gastritis: a follow-up study. J. Clin. Pathol.; 49: 979–984

34. Rugge M., Farinati F., Baffa R. et al. (1994) Gastric epithelial dysplasia in the natural history of gastric cancer: a multicenter prospective follow-up study. Interdisciplinary Group on Gastric Epithelial Dysplasia. Gastroenterology; 107: 1288–1296

35. Bearzi I., Brancorsini D., Santinelli A. et al. (1994) Gastric dysplasia: a ten-year follow-up study. Pathol. Res. Pract.; 190: 61–68

36. Di Gregorio C., Morandi P., Fante R. et al. (1993) Gastric dysplasia. a follow-up study. Am. J. Gastroenterol.; 88: 1715–1719

37. Fertitta A.M., Comin U., Terruzzi V. et al. (1993) Clinical significance of gastric dysplasia: a multicenter follow-up study. Gastrointestinal Endoscopic Pathology Study Group. Endoscopy; 25: 265–268

38. Farinati F., Rugge M., Di Mario F. et al. (1993) Early and advanced gastric cancer in the follow-up of moderate and severe gastric dysplasia patients. A prospective study. I.G.G.E.D – Interdisciplinary Group on Gastric Epithelial Dysplasia. Endoscopy; 25: 261–264

39. Rugge M., Farinati F., Di Mario F. et al. (1991) Gastric epithelial dysplasia: a prospective multicenter follow-up study from the Interdisciplinary Group on Gastric Epithelial Dysplasia. Hum. Pathol.; 22: 1002–1008

40. Rugge M., Baffa R., Farinati F. et al. (1991) Epithelial dysplasia in atrophic gastritis. Bioptical follow-up study. Ital. J. Gastroenterol.; 23: 70–73

41. Koch H.K., Oehlert M., Oehlert W. (1990) An evaluation of gastric dysplasia in the years 1986 and 1987. Pathol. Res. Pract.; 186: 80–84

42. Lansdown M., Quirke P., Dixon M.F. (1990) et al. High grade dysplasia of the gastric mucosa: a marker for gastric adenocarcinoma. Gut; 31: 977–983

43. Coma del Corral M.J., Pardo-Mindan F.J., Razquin S. et al. (1990) Risk of cancer in patients with gastric dysplasia. Follow-up study of 67 patients. Cancer; 65: 2078–2085

44. Correa P., Haenszel W., Cuello C. et al. (1990) Gastric precancerous process in a high risk population: cohort follow-up. Cancer Res.; 50: 4737–4740

45. Saraga E.P., Gardiol D., Costa J. (1987) Gastric dysplasia. A histological follow-up study. Am. J. Surg. Pathol.; 11: 788–796

46. Andersson A.P., Lauritsen K.B., West F. et al. (1987) Dysplasia in gastric mucosa: prognostic significance. Acta. Chir. Scand.; 153: 29–31

47. Aste H., Sciallero S., Pugliese V. et al. (1986) The clinical significance of gastric epithelial dysplasia. Endoscopy; 18: 174–176

48. Farini R., Pagnini C.A. Farinati F. et al. (1983) Is mild gastric epithelial dysplasia an indication for follow-up?. J. Clin. Gastroenterol.; 5: 307–310

49. Riddell R.H., Goldman H., Ransohoff D.F. et al. (1983) Dysplasia in inflammatory bowel disease: standardized classification with provisional clinical applications. Hum. Pathol.; 14: 931–968

50. Lauwers G.Y., Shimizu M., Correa P. et al. (1999) Evaluation of gastric biopsies for neoplasia: differences between Japanese and Western pathologists. Am. J. Surg. Pathol.; 23: 511–518

51. Lauwers G.Y., Carneiro F., Graham D.Y. et al. (2010) Gastric carcinoma. In: Bosman FT, Carneiro F, Hruban RH, Theise ND, (eds.) WHO Classification of tumours of the digestive system. 4. edn. Lyon: IARC Press.;: 48–58

52. Atkins L., Benedict E.B. (1956) Correlation of gross gastroscopic findings with gastroscopic biopsy in gastritis. N. Engl. J. Med.; 254: 641–644

53. Bah A., Saraga E., Armstrong D. et al. (1995) Endoscopic features of Helicobacter pylori-related gastritis. Endoscopy; 27: 593–596

54. Calabrese C., Di Febo G., Brandi G. et al. (1999) Correlation between endoscopic features of gastric antrum, histology and Helicobacter pylori infection in adults. Ital. J. Gastroenterol. Hepatol.; 31: 359–365

55. Carpenter H.A., Talley N.J. (1995) Gastroscopy is incomplete without biopsy: clinical relevance of distinguishing gastropathy from gastritis. Gastroenterology; 108: 917–924

56. Loffeld R.J. (1999) Diagnostic value of endoscopic signs of gastritis: with special emphasis to nodular antritis. Neth. J. Med.; 54: 96–100

57. Redéen S., Petersson F., Jönsson K.A. et al. (2003) Relationship of gastroscopic features to histological findings in gastritis and Helicobacter pylori infection in a general population sample. Endoscopy; 35: 946–950

58. Stathopoulos G., Goldberg R.D., Blackstone M.O. (1990) Endoscopic diagnosis of intestinal metaplasia. Gastrointest. Endosc.; 36: 544–545

59. Eshmuratov A., Nah J.C., Kim N. et al. (2010) The correlation of endoscopic and histological diagnosis of gastric atrophy. Dig. Dis. Sci.; 55: 1364–1375

60. Yan S.L., Wu S.T., Chen C.H. et al. (2010) Mucosal patterns of Helicobacter pylori-related gastritis without atrophy in the gastric corpus using standard endoscopy. World J. Gastroenterol.; 16: 496–500

61. Laine L., Cohen H., Sloane R. et al. (1995) Interobserver agreement and predictive value of endoscopic findings for H. pylori and gastritis in normal volunteers. Gastrointest. Endosc.; 42: 420–423

62. Dinis-Ribeiro M., da Costa-Pereira A., Lopes C. et al. (2003) Magnification chromoendoscopy for the diagnosis of gastric intestinal metaplasia and dysplasia. Gastrointest. Endosc.; 57: 498–504

63. Areia M., Amaro P., Dinis-Ribeiro M. et al. (2008) External validation of a classification for methylene blue magnification chromoendoscopy in premalignant gastric lesions. Gastrointest. Endosc.; 67: 1011–1018

64. Mouzyka S., Fedoseeva A. (2008) Chromoendoscopy with hematoxylin in the classification of gastric lesions. Gastric Cancer; 11: 15–21 discussion 21–22

65. Tanaka K., Toyoda H., Kadowaki S. et al. (2008) Surface pattern classification by enhanced magnification endoscopy for identifying early gastric cancers. Gastrointest. Endosc.; 67: 430–437

66. Anagnostopoulos G.K., Yao K., Kaye P. et al. (2007) High-resolution magnification endoscopy can reliably identify normal gastric mucosa, Helicobacter pylori-associated gastritis, and gastric atrophy. Endoscopy; 39: 202–207

67. Gonen C., Simsek I., Sarioglu S. et al. (2009) Comparison of high resolution magnifying endoscopy and standard videoendoscopy for the diagnosis of Helicobacter pylori gastritis in routine clinical practice: a prospective study. Helicobacter; 14: 12–21

68. Tahara T., Shibata T., Nakamura M et al. (2009) Gastric mucosal pattern by using magnifying narrow-band imaging endoscopy clearly distinguishes histological and serological severity of chronic gastritis. Gastrointest. Endosc.; 70: 246–253

69. Bansal A., Ulusarac O., Mathur S. et al. (2008) Correlation between narrow band imaging and nonneoplastic gastric pathology: a pilot feasibility trial. Gastrointest. Endosc.; 67: 210–216

70. Kato M., Kaise M., Yonezawa J. et al. (2010) Magnifying endoscopy with narrow-band imaging achieves superior accuracy in the differential diagnosis of superficial gastric lesions identified with white-light endoscopy: a prospective study. Gastrointest. Endosc.; 72: 523–529

71. Ezoe Y., Muto M., Horimatsu T. et al. (2010) Magnifying narrow-band imaging versus magnifying white-light imaging for the differential diagnosis of gastric small depressive lesions: a prospective study. Gastrointest. Endosc.; 71: 477–484

72. Kadowaki S., Tanaka K., Toyoda H. et al. (2009) Ease of early gastric cancer demarcation recognition: a comparison of four magnifying endoscopy methods. J. Gastroenterol. Hepatol.; 24: 1625–1630

73. Uedo N., Ishihara R., Iishi H. et al. (2006) A new method of diagnosing gastric intestinal metaplasia: narrow-band imaging with magnifying endoscopy. Endoscopy; 38: 819–824

74. Okubo M., Tahara T., Shibata T. et al. (2011) Changes in gastric mucosal patterns seen by magnifying NBI during H. pylori eradication. J. Gastroenterol.; 46: 175–182

75. Kaise M., Kato M., Urashima M. et al. (2009) Magnifying endoscopy combined with narrow-band imaging for differential diagnosis of superficial depressed gastric lesions. Endoscopy; 41: 310–315

76. Capelle L.G., Haringsma J., da Vries A.C. et al. (2010) Narrow band imaging for the detection of gastric intestinal metaplasia and dysplasia during surveillance endoscopy. Dig. Dis. Sci.; 55: 3442–3448

77. Alaboudy A.A., Elbahrawy A., Matsumoto S. et al. (2011) Conventional narrow-band imaging has good correlation with histopathological severity of Helicobacter pylori gastritis. Dig. Dis. Sci.; 56: 1127–1130

78. Eriksson N.K., Färkkilä M.A., Voutilainen M.E. et al. (2005) The clinical value of taking routine biopsies from the incisura angularis during gastroscopy. Endoscopy; 37: 532–536

79. Guarner J., Herrera-Goepfert R., Mohar A et al. (2003) Diagnostic yield of gastric biopsy specimens when screening for preneoplastic lesions. Hum. Pathol.; 34: 28–31

80. el-Zimaity H.M., Graham D.Y. (1999) Evaluation of gastric mucosal biopsy site and number for identification of Helicobacter pylori or intestinal metaplasia: role of the Sydney System. Hum. Pathol.; 30: 72–77

81. Rugge M., Genta R.M. (2005) Staging and grading of chronic gastritis. Hum. Pathol.; 36: 228–233

82. Kashin S., Pavlov A., Gono K., Nadezhin A. (2010) Endoscopic diagnosis of early gastric cancer and gastric precancerous lesions. In: Pasechnikov V.D., ed. Gastric cancer: diagnosis, early prevention, and treatment. 1. edn. New York: Nova Science Publishers; XXXHauppauge?XXX: 197–233

83. Satoh K., Kimura K., Taniguchi Y. et al. (1998) Biopsy sites suitable for the diagnosis of Helicobacter pylori infection and the assessment of the extent of atrophic gastritis. Am. J. Gastroenterol.; 93: 569–573

84. de Vries A.C., Haringsma J., de Vries R.A. et al. (2010) Biopsy strategies for endoscopic surveillance of pre-malignant gastric lesions. Helicobacter; 15: 259–264

85. Rugge M., Cassaro M., Pennelli G. et al. (2003) Atrophic gastritis: pathology and endoscopy in the reversibility assessment. Gut; 52: 1387–1388

86. Ricuarte O., Gutierrez O., Cardona H. et al. (2005) Atrophic gastritis in young children and adolescents. J. Clin. Pathol.; 58: 1189–1193

87. You W.C., Blot W.J, Li J.Y. et al. (1993) Precancerous gastric lesions in a population at high risk of stomach cancer. Cancer Res.; 53: 1317–1321

88. Dursun M., Yilmaz S., Yükselen V. et al. (2004) Evaluation of optimal gastric mucosal biopsy site and number for identification of Helicobacter pylori, gastric atrophy and intestinal metaplasia. Hepatogastroenterology; 51: 1732–1735

89. el-Zimaity H.M., al-Assi M.T., Genta R.M. et al. (1995) Confirmation of successful therapy of Helicobacter pylori infection: number and site of biopsies or a rapid urease test. Am. J. Gastroenterol.; 90: 1962–1964

90. el-Zimaity H.M., Ota H., Graham D.Y. et al. (2002) Patterns of gastric atrophy in intestinal type gastric carcinoma. Cancer; 94: 1428–1436

91. el-Zimaity H.M., Ramchatesingh J., Saeed M.A. et al. (2001) Gastric intestinal metaplasia: subtypes and natural history. J. Clin. Pathol.; 54: 679–683

92. Rugge M., Correa P., Di Mario F. et al. (2008) OLGA staging for gastritis: a tutorial. Dig. Liver Dis.; 40: 650–658

93. Rugge M., Genta R.M. (2005) OLGA groupe Staging gastritis: an international proposal. Gastroenterology; 129: 1807–1808

94. Rugge M., Meggio A., Pennelli G. et al. (2007) Gastritis staging in clinical practice: the OLGA staging system. Gut; 56: 631–636

95. Satoh K., Osawa H., Yoshizawa M. et al. (2008) Assessment of atrophic gastritis using the OLGA system. Helicobacter; 13: 225–229

96. Rugge M., de Boni M., Pennelli G. et al. (2010) Gastritis OLGA-staging and gastric cancer risk: a twelve year clinico-pathological follow-up study. Aliment. Pharmacol. Ther.; 31: 1104–1111

97. el-Zimaity H.M., Graham D.Y., al-Assi M.T. et al. (1996) Interobserver variation in the histopathological assessment of Helicobacter pylori gastritis. Hum. Pathol.; 27: 35–41

98. Capelle L.G., de Vries A.C., Haringsma J. et al. (2010) The staging of gastritis with the OLGA system by using intestinal metaplasia as an accurate alternative for atrophic gastritis. Gastrointest. Endosc.; 71: 1150–1158

99. Guarner J., Herrera-Goepfert R., Mohar A. et al. (1999) Interobserver variability in application of the revised Sydney classification for gastritis. Hum. Pathol.; 30: 1431–1434

100. Dinis-Ribeiro M., Yamaki G., Miki K. et al. (2004) Meta-analysis on the validity of pepsinogen test for gastric carcinoma, dysplasia or chronic atrophic gastritis screening. J. Med. Screen.; 11: 141–147

101. Graham D.Y., Nurgalieva Z.Z., El-Zimaity H.M. et al. (2006) Noninvasive versus histologic detection of gastric atrophy in a Hispanic population in North America. Clin. Gastroenterol. Hepatol.; 4: 306–314

102. Haj-Sheykholeslami A., Rakhshani N., Amirzargar A. et al. (2008) Serum pepsinogen I, pepsinogen II, and gastrin 17 in relatives of gastric cancer patients: comparative study with type and severity of gastritis. Clin. Gastroenterol. Hepatol.; 6: 174–179

103. Hartleb M., Wandzel P., Waluga M. et al. (2004) Non-endoscopic diagnosis of multifocal atrophic gastritis; efficacy of serum gastrin-17, pepsinogens and Helicobacter pylori antibodies. Acta. Gastroenterol. Belg.; 67: 320–326

104. Iijima K., Abe Y., Kikuchi R. et al. (2009) Serum biomarker tests are useful in delineating between patients with gastric atrophy and normal, healthy stomach. World J. Gastroenterol.; 15: 853–859

105. Inoue M., Kobayashi S., Matsuura A. et al. (1998) Agreement of endoscopic findings and serum pepsinogen levels as an indicator of atrophic gastritis. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev.; 7: 261–263

106. Kim H.Y., Kim N., Kang J.N. et al. (2009) Clinical meaning of pepsinogen test and Helicobacter pylori serology in the health check-up population in Korea. Eur. J. Gastroenterol. Hepatol.; 21: 606–612

107. Knight T., Wyatt J., Wilson A. et al. (1996) Helicobacter pylori gastritis and serum pepsinogen levels in a healthy population: development of a biomarker strategy for gastric atrophy in high risk groups. Br. J. Cancer; 73: 819–824

108. Leja M., Kupcinkas L., Funka K. et al. (2009) The validity of a biomarker method for indirect detection of gastric mucosal atrophy versus standard histopathology. Dig. Dis. Sci.; 54: 2377–2384

109. Ley C., Mohar A., Guarner J. et al. (2001) Screening markers for chronic atrophic gastritis in Chiapas, Mexico. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev.; 10: 107–112

110. Nardone G., Rocco A., Staibano S. et al. (2005) Diagnostic accuracy of the serum profile of gastric mucosa in relation to histological and morphometric diagnosis of atrophy. Aliment. Pharmacol. Ther.; 22: 1139–1146

111. Pasechnikov V.D., Chukov S.Z., Kotelevets S.M. et al. (2005) Invasive and non-invasive diagnosis of Helicobacter pylori-associated atrophic gastritis: a comparative study. Scand. J. Gastroenterol.; 40: 297–301

112. Ricci C., Vakil N., Rugge M. et al. (2004) Serological markers for gastric atrophy in asymptomatic patients infected with Helicobacter pylori. Am. J. Gastroenterol.; 99: 1910–1915

113. Rollan A., Ferreccio C., Gederlini A. et al. (2006) Noninvasive diagnosis of gastric mucosal atrophy in an asymptomatic population with high prevalence of gastric cancer. World J. Gastroenterol.; 12: 7172–7178

114. Sierra R., Une C., Ramírez V. et al. (2006) Association of serum pepsinogen with atrophic body gastritis in Costa Rica. Clin. Exp. Med.; 6: 72–78

115. Sitas F., Smallwood R., Jewell D. et al. (1993) Serum anti-Helicobacter pylori IgG antibodies and pepsinogens A and C as serological markers of chronic atrophic gastritis. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev.; 2: 119–123

116. Storskrubb T., Aro P., Ronkainen J. et al. (2008) Serum biomarkers provide an accurate method for diagnosis of atrophic gastritis in a general population: the Kalixanda study. Scand. J. Gastroenterol.; 43: 1448–1455

117. Sun L.P., Gong Y.H., Wang L. et al. (2007) Serum pepsinogen levels and their influencing factors: a population-based study in 6990 Chinese from North China. World J. Gastroenterol.; 13: 6562–6567

118. Wu K.C., Li H.T., Qiao T.D. et al. (2004) Diagnosis of atrophic body gastritis in Chinese patients by measuring serum pepsinogen. Chin. J. Dig. Dis.; 5: 22–27

119. Väänänen H., Vauhkonen M., Helske T. et al. (2003) Non-endoscopic diagnosis of atrophic gastritis with a blood test. Correlation between gastric histology and serum levels of gastrin-17 and pepsinogen I: a multicentre study. Eur. J. Gastroenterol. Hepatol.; 15: 885–891

120. Cao Q., Ran Z.H., Xiao S.D. (2007) Screening of atrophic gastritis and gastric cancer by serum pepsinogen, gastrin-17 and Helicobacter pylori immunoglobulin G antibodies. J. Dig. Dis.; 8: 15–22

121. Chung H.W., Kim J.W., Lee J.H. et al. (2009) Comparison of the validity of three biomarkers for gastric cancer screening: carcinoembryonic antigen, pepsinogens, and high sensitive C-reactive protein. J. Clin. Gastroenterol.; 43: 19–26

122. Kiyohira K., Yoshihara M., Ito M. et al. (2003) Serum pepsinogen concentration as a marker of Helicobacter pylori infection and the histologic grade of gastritis: evaluation of gastric mucosa by serum pepsinogen levels. J. Gastroenterol.; 38: 332–338

123. Oksanen A., Sipponen P., Miettinen A. et al. (2000) Evaluation of blood tests to predict normal gastric mucosa. Scand. J. Gastroenterol.; 35: 791–795

124. Di Mario F., Cavallar L.G., Moussa A.M. et al. (2006) Usefulness of serum pepsinogens in Helicobacter pylori chronic gastritis: relationship with inflammation, activity, and density of the bacterium. Dig. Dis. Sci.; 51: 1791–1795

125. Kreuning J., Lindeman J., Biemond I. et al. (1995) Serological parameters in assessment of degree of gastritis in healthy volunteers. Dig. Dis. Sci.; 40: 609–614

126. Con S.A., Con-Wong R., Con-Chin G.R. et al. (2007) Serum pepsinogen levels, Helicobacter pylori CagA status, and cytokine gene polymorphisms associated with gastric premalignant lesions in Costa Rica. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev.; 16: 2631–2636

127. Dinis-Ribeiro M., da Costa-Pereira A., Lopes C. et al. (2004) Validity of serum pepsinogen I/II ratio for the diagnosis of gastric epithelial dysplasia and intestinal metaplasia during the follow-up of patients at risk for intestinal-type gastric adenocarcinoma. Neoplasia; 6: 449–456

128. Urita Y., Hike K., Torii N. et al. (2004) Serum pepsinogens as a predicator of the topography of intestinal metaplasia in patients with atrophic gastritis. Dig. Dis. Sci.; 49: 795–801

129. de Vries A.C., Haringsma J., de Vries R.A. et al. (2009) The use of clinical, histologic, and serologic parameters to predict the intragastric extent of intestinal metaplasia: a recommendation for routine practice. Gastrointest. Endosc.; 70: 18–25

130. Watabe H., Mitsushima T., Yamaji Y. et al. (2005) Predicting the development of gastric cancer from combining Helicobacter pylori antibodies and serum pepsinogen status: a prospective endoscopic cohort study. Gut; 54: 764–768

131. Yamaji Y., Watabe H., Yoshida H. et al. (2009) High-risk population for gastric cancer development based on serum pepsinogen status and lifestyle factors. Helicobacter; 14: 81–86

132. Yanaoka K., Oka M., Mukoubayashi C. et al. (2008) Cancer high-risk subjects identified by serum pepsinogen tests: outcomes after 10-year follow-up in asymptomatic middle-aged males. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev.; 17: 838–845

133. Yanaoka K., Oka M., Yoshimura N. et al. (2008) Risk of gastric cancer in asymptomatic, middle-aged Japanese subjects based on serum pepsinogen and Helicobacter pylori antibody levels. Int. J. Cancer; 123: 917–926

134. Ohata H., Kitauchi S., Yoshimura N et al. (2004) Progression of chronic atrophic gastritis associated with Helicobacter pylori infection increases risk of gastric cancer. Int. J. Cancer; 109: 138–143

135. Oishi Y., Kiyohara Y., Kubo M. et al. (2006) The serum pepsinogen test as a predictor of gastric cancer: the Hisayama study. Am. J. Epidemiol.; 163: 629–637

136. Dinis-Ribeiro M., da Costa-Pereira A., Lopes C. et al. (2007) Feasibility and cost-effectiveness of using magnification chromoendoscopy and pepsinogen serum levels for the follow-up of patients with atrophic chronic gastritis and intestinal metaplasia. J. Gastroenterol. Hepatol.; 22: 1594–1604

137. Miki K., Fujishiro M., Kodashima S. et al. (2009) Long-term results of gastric cancer screening using the serum pepsinogen test method among an asymptomatic middle-aged Japanese population. Dig. Endosc.; 21: 78–81

138. Aromaa A., Kosunen T.U., Knekt P. et al. (1996) Circulating anti-Helicobacter pylori immunoglobulin A antibodies and low serum pepsinogen I level are associated with increased risk of gastric cancer. Am. J. Epidemiol.; 144: 142–149

139. Fukuda H., Saito D., Hayashi S. et al. (1995) Helicobacter pylori infection, serum pepsinogen level and gastric cancer: a case-control study in Japan. Jpn. J. Cancer Res.; 86: 64–71

140. Kikuchi S., Wada O., Miki K. et al. (1994) Serum pepsinogen as a new marker for gastric carcinoma among young adults. Research Group on Prevention of Gastric Carcinoma among Young Adults. Cancer; 73: 2695–2702

141. Knekt P., Teppo L., Aromaa A. et al. (2006) Helicobacter pylori IgA and IgG antibodies, serum pepsinogen I and the risk of gastric cancer: changes in the risk with extended follow-up period. Int. J. Cancer; 119: 702–705

142. Kodoi A., Yoshihara M., Sumii K. et al. (1995) Serum pepsinogen in screening for gastric cancer. J. Gastroenterol.; 30: 452–460

143. Kokkola A., Louhimo J., Puolakkainen P. et al. (2005) Helicobacter pylori infection and low serum pepsinogen I level as risk factors for gastric carcinoma. World J. Gastroenterol.; 11: 1032–1036

144. Kwak M.S., Kim N., Lee H.S. et al. (2010) Predictive power of serum pepsinogen tests for the development of gastric cancer in comparison to the histologic risk index. Dig. Dis. Sci.; 55: 2275–2282

145. Miki K., Ichinose M., Kawamura N. et al. (1989) The significance of low serum pepsinogen levels to detect stomach cancer associated with extensive chronic gastritis in Japanese subjects. Jpn. J. Cancer Res.; 80: 111–114

146. Nomura A.M., Stemmermann G.N., Samloff I.M. (1980) Serum pepsinogen I as a predictor of stomach cancer. Ann. Intern. Med.; 93: 537–540

147. Parsonnet J., Samloff I.M., Nelson L.M. et al. (1993) Helicobacter pylori, pepsinogen, and risk for gastric adenocarcinoma. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev.; 2: 461–466

148. Parthasarathy G., Maroju N.K., Kate V. et al. (2007) Serum pepsinogen I and II levels in various gastric disorders with special reference to their use as a screening test for carcinoma stomach. Trop. Gastroenterol.; 28: 166–170

149. Ren J.S., Kamangar F., Qiao Y.L. et al. (2009) Serum pepsinogens and risk of gastric and oesophageal cancers in the General Population Nutrition Intervention Trial cohort. Gut; 58: 636–642

150. Sasazuki S., Inoue M., Iwasaki M. et al. (2006) Japan Public Health Center Study Group Effect of Helicobacter pylori infection combined with CagA and pepsinogen status on gastric cancer development among Japanese men and women: a nested case-control study. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev.; 15: 1341–1347

151. Shiotani A., Iishi H., Uedo N. et al. (2005) Histologic and serum risk markers for noncardia early gastric cancer. Int. J. Cancer; 115: 463–469

152. So J.B., Yeoh K.G., Moochala S. et al. (2002) Serum pepsinogen levels in gastric cancer patients and their relationship with Helicobacter pylori infection: a prospective study. Gastric Cancer; 5: 228–232

153. Sugiu K., Kamada T., Ito M. et al. (2006) Anti-parietal cell antibody and serum pepsinogen assessment in screening for gastric carcinoma. Dig. Liver Dis.; 38: 303–307

154. Yoshihara M., Hiyama T., Yoshida S. et al. (2007) Reduction in gastric cancer mortality by screening based on serum pepsinogen concentration: a case-control study. Scand. J. Gastroenterol.; 42: 760–764

155. 155 Hattori Y., Tashiro H., Kawamoto T. et al. (1995) Sensitivity and specificity of mass screening for gastric cancer using the measurment of serum pepsinogens. Jpn. J. Cancer Res.; 86: 1210–1215

156. Kitahara F., Kobayashi K., Sato T. et al. (1999) Accuracy of screening for gastric cancer using serum pepsinogen concentrations. Gut; 44: 693–697

157. 157 Westerveld B.D., Pals G., Lamers C.B. et al. (1987) Clinical significance of pepsinogen A isozymogens, serum pepsinogen A and C levels, and serum gastrin levels. Cancer; 59: 952–958

158. You W.C., Blot W.J., Zhang L. et al. (1993) Serum pepsinogens in relation to precancerous gastric lesions in a population at high risk for gastric cancer. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev.; 2: 113–117

159. Yoshihara M., Sumii K., Haruma K. et al. (1998) Correlation of ratio of serum pepsinogen I and II with prevalence of gastric cancer and adenoma in Japanese subjects. Am. J. Gastroenterol.; 93: 1090–1096

160. Miki K., Ichinose M., Ishikawa K.B. et al. (1993) Clinical application of serum pepsinogen I and II levels for mass screening to detect gastric cancer. Jpn. J. Cancer Res.; 84: 1086–1090

161. Miki K., Morita M., Sasajima M. et al. (2003) Usefulness of gastric cancer screening using the serum pepsinogen test method. Am. J. Gastroenterol.; 98: 735–739

162. Pharoah P.D., Guilford P., Caldas C. (2001) International Gastric Cancer Linkage Consortium Incidence of gastric cancer and breast cancer in CDH1 (Ecadherin) mutation carriers from hereditary diffuse gastric cancer families. Gastroenterology; 121: 1348–1353

163. Fitzgerald R.C., Hardwick R., Huntsman D. et al. (2010) Hereditary diffuse gastric cancer: updated consensus guidelines for clinical management and directions for future research. J. Med. Genet.; 47: 436–444

164. Watson P., Vasen H.F., Mecklin J.P. et al. (2008) The risk of extra-colonic, extra-endometrial cancer in the Lynch syndrome. Int. J. Cancer; 123: 444–449

165. Capelle L.G., Van Grieken N.C., Lingsma H.F. et al. (2010) Risk and epidemiological time trends of gastric cancer in Lynch syndrome carriers in the Netherlands. Gastroenterology; 138: 487–492

166. Giardiello F.M., Brensinger J.D., Tersmette A.C. et al. (2000) Very high risk of cancer in familial Peutz-Jeghers syndrome. Gastroenterology; 119: 1447–1453

167. van Lier M.G., Westerman A.M., Wagner A. et al. (2011) High cancer risk and increased mortality in patients with Peutz-Jeghers syndrome. Gut; 60: 141–147

168. Offerhaus G.J., Giardiello F.M., Krush A.J. et al. (1992) The risk of upper gastrointestinal cancer in familial adenomatous polyposis. Gastroenterology; 102: 1980–1982

169. Yaghoobi M., Bijarchi R., Narod S.A. (2009) Family history and the risk of gastric cancer. Br. J. Cancer; 102: 237–242

170. Bakir T., Can G., Erkul S. et al. (2000) Stomach cancer history in the siblings of patients with gastric carcinoma. Eur. J. Cancer Prev.; 9: 401–408

171. La Vecchia C., Negri E., Franceschi S. et al. (1992) Family history and the risk of stomach and colorectal cancer. Cancer; 70: 50–55

172. Palli D., Galli M., Caporaso N.E. et al. (1994) Family history and risk of stomach cancer in Italy. Cancer Epidemiol. Biomarkers. Prev.; 3: 15–18

173. García-González M.A., Lanas A., Quintero E. et al. (2007) Gastric cancer susceptibility is not linked to pro- and anti-inflammatory cytokine gene polymorphisms in whites: a nationwide multicenter study in Spain. Am. J. Gastroenterol.; 102: 1878–1892

174. Dhillon P.K., Farrow D.C., Vaughan T.L. et al. (2001) Family history of cancer and risk of esophageal and gastric cancers in the United States. Int. J. Cancer; 93: 148–152

175. Minami Y., Tateno H. (2003) Associations between cigarette smoking and the risk of four leading cancers in Miyagi Prefecture, Japan: a multi-site case-control study. Cancer Sci.; 94: 540–547

176. Eto K., Ohyama S., Yamaguchi T. et al. (2006) Familial clustering in subgroups of gastric cancer stratified by histology, age group and location. Eur. J. Sur. Oncol.; 32: 743–748

177. Hong S.H., Kim J.W., Kim H.G. et al. (2006) Glutathione S-transferases (GSTM1, GSTT1 and GSTP1) and N-acetyltransferase 2 polymorphisms and the risk of gastric cancer. J. Prev. Med. Public Health; 39: 135–140

178. Foschi R., Lucenteforte E., Bosetti C. et al. (2008) Family history of cancer and stomach cancer risk. Int. J. Cancer; 123: 1429–1432

179. Bernini M., Barbi S., Roviello F. et al. (2006) Family history of gastric cancer: a correlation between epidemiologic findings and clinical data. Gastric Cancer; 9: 9–13

180. Rokkas T., Sechopoulos P., Pistiolas D. et al. (2010) Helicobacter pylori infection and gastric histology in firstdegree relatives of gastric cancer patients: a meta-analysis. Eur. J. Gastroenterol. Hepatol.; 22: 1128–1133

181. IARC Working Group on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans. Schistosomes, liver flukes and Helicobacter pylori (1994). IARC Working Group on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans Lyon, 7–14 June 1994. IARC Monogr. Eval. Carcinog. Risks. Hum.; 61: 1–241

182. Figueiredo C., Machado J.C., Pharoah P. et al. (2002) Helicobacter pylori and interleukin 1 genotyping: an opportunity to identify high-risk individuals for gastric carcinoma. J. Natl. Cancer Inst.; 94: 1680–1687

183. Amieva M.R., El-Omar E.M. (2008) Host-bacterial interactions in Helicobacter pylori infection. Gastroenterology; 134: 306–323

184. Machado J.C., Figueiredo C., Canedo P. et al. (2003) A proinflammatory genetic profile increases the risk for chronic atrophic gastritis and gastric carcinoma. Gastroenterology; 125: 364–371

185. Huang J.Q., Zheng G.F., Sumanac K. et al. (2003) Meta-analysis of the relationship between cagA seropositivity and gastric cancer. Gastroenterology; 125: 1636–1644

186. Basso D., Zambon C.F., Letley D.P. et al. (2008) Clinical relevance of Helicobacter pylori cagA and vacA gene polymorphisms. Gastroenterology; 135: 91–99

187. El-Omar E.M., Carrington M., Chow W.H. (2000) Interleukin-1 polymorphisms associated with increased risk of gastric cancer. Nature; 404: 398–402

188. Yin M., Hu Z., Tan D. et al. (2009) Molecular epidemiology of genetic susceptibility to gastric cancer: focus on single nucleotide polymorphisms in gastric carcinogenesis. Am. J. Transl. Res.; 1: 44–54

189. Persson C., Canedo P., Machado J.C. et al. (2011) Polymorphisms in inflammatory response genes and their association with gastric cancer: A a HuGE systematic review and meta-analyses. Am. J. Epidemiol.; 173: 259–270

190. Wang P., Xia H.H., Zhang J.Y. et al. (2007) Association of interleukin-1 gene polymorphisms with gastric cancer: a meta-analysis. Int. J. Cancer; 120: 552–562

191. Camargo M.C., Mera R., Correa P. et al. (2006) Interleukin-1beta and interleukin-1 receptor antagonist gene polymorphisms and gastric cancer: a metaanalysis. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev.; 15: 1674–1687

192. Xue H., Lin B., Ni P. et al. (2010) Interleukin-1B and interleukin-1 RN polymorphisms and gastric carcinoma risk: a meta-analysis. J. Gastroenterol. Hepatol.; 25: 1604–1617

193. Kamangar F., Cheng C., Abnet C.C. et al. (2006) Interleukin-1B polymorphisms and gastric cancer risk – a meta-analysis. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev.; 15: 1920–1928

194. Loh M., Koh K.X., Yeo B.H. et al. (2009) Meta-analysis of genetic polymorphisms and gastric cancer risk: variability in associations according to race. Eur. J. Cancer; 45: 2562–2568

195. Schlemper R.J., Riddell R.H., Kato Y. et al. (2000) The Vienna classification of gastrointestinal epithelial neoplasia. Gut; 47: 251–255

196. Rugge M., Leandro G., Farinati F. et al. (1995) Gastric epithelial dysplasia. How clinicopathologic background relates to management. Cancer; 76: 376–382

197. Rugge M., Cassaro M., Di Mario F. et al. (2003) Interdisciplinary Group on Gastric Epithelial Dysplasia (IGGED) The long term outcome of gastric non-invasive neoplasia. Gut; 52: 1111–1116

198. de Jonge P.J., van Blankenstein M., Looman C.W. et al. (2010) Risk of malignant progression in patients with Barrett's oesophagus: a Dutch nationwide cohort study. Gut; 59: 1030–1036

199. Stryker S.J., Wolff B.G., Culp C.E. et al. (1987) Natural history of untreated colonic polyps. Gastroenterology; 93: 1009–1013

200. Munkholm P. (2003) Review article: the incidence and prevalence of colorectal cancer in inflammatory bowel disease. Aliment. Pharmacol. Ther.; 18 (02) 1–5

201. Weinstein W.M., Goldstein N. (1994) Gastric dysplasia and its management. Gastroenterology; 107: 1543–1559

202. Ching C.K. (1995) Can we justify resecting all gastric epithelial dysplastic lesions?. Gastroenterology; 108: 1955–1956

203. Abraham S.C., Montgomery E.A., Singh V.K. et al. (2000) Gastric adenomas: intestinal type and gastric type adenomas differ in the risk of adenocarcinoma and presence of background mucosal pathology. Am. J. Surg. Pathol.; 26: 1276–1285

204. Hosokawa O., Watanabe K., Hatorri M. et al. (2001) Detection of gastric cancer by repeat endoscopy within a short time after negative examination. Endoscopy; 33: 301–305

205. de Dombal F.T., Price A.B., Thompson H. et al. (1990) The British Society of Gastroenterology early gastric cancer/dysplasia survey: an interim report. Gut; 31: 115–120

206. Sipponen P., Kekki M., Siurali M. (1983) Atrophic chronic gastritis and intestinal metaplasia in gastric cancer: comparison with a representative population sample. Cancer; 52: 1062–1068

207. Hull M.J., Mino-Kenudson M., Nishioka N.S. et al. (2006) Endoscopic mucosal resection: an improved diagnostic procedure for early gastroesophageal epithelial neoplasms. Am. J. Surg. Pathol.; 30: 114–118

208. Kim Y.J., Park J.C., Kim J.H. et al. (2010) Histologic diagnosis based on forceps biopsy is not adequate for determining endoscopic treatment of gastric adenomatous lesions. Endoscopy; 42: 620–626

209. Kim E.S., Jeon S.W., Park S.Y. et al. (2009) Where has the tumor gone? The characteristics of cases of negative pathologic diagnosis after endoscopic mucosal resection. Endoscopy; 41: 739–745

210. Cassaro M., Rugge M., Gutierrez O. et al. (2000) Topographic patterns of intestinal metaplasia and gastric cancer. Am. J. Gastroenterol.; 95: 1431–1438

211. Morson B.C. (1955) Carcinoma arising from areas of intestinal metaplasia in the gastric mucosa. Br. J. Cancer; 9: 377–385

212. Vannella L., Lahner E., Osborn J. et al. (2010) Risk factors for progression to gastric neoplastic lesions in patients with atrophic gastritis. Aliment. Pharmacol. Ther.; 31: 1042–1050

213. Lahner E., Bordi C., Cattaruzza M.S. et al. (2005) Long-term follow-up in atrophic body gastritis patients: atrophy and intestinal metaplasia are persistent lesions irrespective of Helicobacter pylori infection. Aliment. Pharmacol. Ther.; 22: 471–481

214. Van Zanten S.J., Dixon M.F., Lee A. (1999) The gastric transitional zones: neglected links between gastroduodenal pathology and helicobacter ecology. Gastroenterology; 116: 1217–1229

215. Kimura A., Takemoto T. An endoscopic recognition of the atrophic border and its significance in chronic gastritis. Endoscopy (1969); 1: 87–97

216. Rokkas T., Filipe M.I., Sladen G.E. (1991) Detection of an increased incidence of early gastric cancer in patients with intestinal metaplasia type III who are closely followed up. Gut; 32: 1110–1113

217. Tosi P., Filipe M.I., Luzi P. et al. (1993) Gastric intestinal metaplasia type III cases are classified as low-grade dysplasia on the basis of morphometry. J. Pathol.; 169: 73–78

218. Ramesar K.C., Sanders D.S., Hopwood D. (1987) Limited value of type III intestinal metaplasia in predicting risk of gastric carcinoma. J. Clin. Pathol.; 40: 1287–1290

219. Conchillo J.M., Houben G., de Bruïne A. et al. (2001) Is type III intestinal metaplasia an obligatory precancerous lesion in intestinal-type gastric carcinoma?. Eur. J. Cancer Prev.; 10: 307–312

220. Nozaki K., Shimizu N., Ikehara Y. et al. (2003) Effect of early eradication on Helicobacter pylori-related gastric carcinogenesis in Mongolian gerbils. Cancer Sci.; 94: 235–239

221. Shimizu N., Ikehara Y., Inada K. et al. (2000) Eradication diminishes enhancing effects of Helicobacter pylori infection on glandular stomach carcinogenesis in Mongolian gerbils. Cancer Res.; 60: 1512–1514

222. Maruta F., Sugiyama A., Ishizone S. et al. (2005) Eradication of Helicobacter pylori decreases mucosal alterations linked to gastric carcinogenesis in Mongolian gerbils. J. Gastroenterol.; 40: 104–105

223. Pimanov S.I., Makarenko E.V., Voropaeva A.V. et al. (2008) Helicobacter pylori eradication improves gastric histology and decreases serum gastrin, pepsinogen I and pepsinogen II levels in patients with duodenal ulcer. J. Gastroenterol. Hepatol.; 23: 1666–1671

224. Rokkas T., Pistiolas D., Sechopoulos P. et al. (2007) The long-term impact of Helicobacter pylori eradication on gastric histology: a systematic review and meta-analysis. Helicobacter; 12 (02) 32–38

225. de Vries A.C., Kuipers E.J. (2007) Review article: Helicobacter pylori eradication for the prevention of gastric cancer. Aliment. Pharmacol. Ther.; 26 (02) 25–35

226. Wang J., Xu L., Shi R. et al. (2011) Gastric atrophy and intestinal metaplasia before and after Helicobacter pylori eradication: a meta-analysis. Digestion; 83: 253–260

227. Annibale B., Aprile M.R., D'ambra G. et al. (2000) Cure of Helicobacter pylori infection in atrophic body gastritis patients does not improve mucosal atrophy but reduces hypergastrinemia and its related effects on body ECL-cell hyperplasia. Aliment. Pharmacol. Ther.; 14: 625–634

228. Satoh K,, Kimura K,, Takimoto T, et al. (1998) A follow-up study of atrophic gastritis and intestinal metaplasia after eradication of Helicobacter pylori. Helicobacter; 3: 236–240

229. Correa P., Fontham E.T., Bravo J.C. et al. (2000) Chemoprevention of gastric dysplasia: randomized trial of antioxidant supplements and anti-Helicobacter pylori therapy. J. Natl. Cancer Inst.; 92: 1881–1888

230. Mera R., Fontham E.T., Bravo L.E. et al. (2005) Long term follow up of patients treated for Helicobacter pylori infection. Gut; 54: 1536–1540

231. Wong B.C., Lam S.K., Wong W.M. (2004) Helicobacter pylori eradication to prevent gastric cancer in a high-risk region of China: a randomized controlled trial. JAMA; 291: 187–194

232. Fuccio L., Zagari R.M., Minardi M.E. et al. (2007) Systematic review: Helicobacter pylori eradication for the prevention of gastric cancer. Aliment. Pharmacol. Ther.; 25: 133–141

233. Fuccio L., Zagari R.M., Eusebi L.H. et al. (2009) Meta-analysis: can Helicobacter pylori eradication treatment reduce the risk for gastric cancer? Ann. Intern. Med.; 151: 121–128

234. Kim N., Park R.Y., Cho S.I et al. (2008) Helicobacter pylori infection and development of gastric cancer in Korea: long-term follow-up. J. Clin. Gastroenterol.; 42: 448–454

235. Leung W.K., Lin S.R., Ching J.Y. et al. (2004) Factors predicting progression of gastric intestinal metaplasia: results of a randomised trial on Helicobacter pylori eradication. Gut; 53: 1244–1249

236. You W.C., Brown L.M., Zhang L. et al. (2006) Randomized double-blind factorial trial of three treatments to reduce the prevalence of precancerous gastric lesions. J. Natl. Cancer Inst.; 98: 974–983

237. Take S., Mizuno M., Ishiki K. et al. (2005) The effect of eradicating Helicobacter pylori on the development of gastric cancer in patients with peptic ulcer disease. Am. J. Gastroenterol.; 100: 1037–1042

238. Take S., Mizuno M., Ishiki K. et al. (2011) The long-term risk of gastric cancer after the successful eradication of Helicobacter pylori. J. Gastroenterol.; 46: 318–324

239. Fukase K., Kato M., Kikuchi S. et al. (2008) Effect of eradication of Helicobacter pylori on incidence of metachronous gastric carcinoma after endoscopic resection of early gastric cancer: an open-label, randomised controlled trial. Lancet; 372: 392–397

240. Uemura N., Mukai T., Okamoto S. et al. (1997) Effect of Helicobacter pylori eradication on subsequent development of cancer after endoscopic resection of early gastric cancer. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev.; 6: 639–642

241. Toyokawa T., Suwaki K., Miyake Y. et al. (2010) Eradication of Helicobacter pylori infection improved gastric mucosal atrophy and prevented progression of intestinal metaplasia, especially in the elderly population: a long-term prospective cohort study. J. Gastroenterol. Hepatol.; 25: 544–547

242. Yang H.B., Sheu B.S., Wang S.T. et al. (2009) H. pylori eradication prevents the progression of gastric intestinal metaplasia in reflux esophagitis patients using long-term esomeprazole. Am. J. Gastroenterol.; 104: 1642–1649

243. Malfertheiner P., Megraud F., O'Morain C. et al. (2007) Current concepts in the management of Helicobacter pylori infection: the Maastricht III Consensus Report. Gut; 56: 772–781

244. Lam S.K., Talley N.J. (1998) Report of the 1997 Asia Pacific Consensus Conference on the management of Helicobacter pylori infection. J. Gastroenterol. Hepatol.; 13: 1–12

245. Malfertheiner P., Mégraud F., O'Morain C. et al. (2002) European Helicobacter Pylori Study Group (EHPSG) Current concepts in the management of Helicobacter pylori infection – the Maastricht 2–2000 Consensus Report. Aliment. Pharmacol. Ther.; 16: 167–180

246. Fock K.M., Katelaris P., Sugano K. (2009) Second Asia-Pacific Consensus Guidelines for Helicobacter pylori infection. J. Gastroenterol. Hepatol.; 24: 1587–1600

247. Shin D.W., Yun Y.H., Choi I.J. et al. (2009) Cost-effectiveness of eradication of Helicobacter pylori in gastric cancer survivors after endoscopic resection of early gastric cancer. Helicobacter; 14: 536–544

248. Wang W.H., Huang J.Q., Zheng G.F. et al. (2003) Nonsteroidal anti-inflammatory drug use and the risk of gastric cancer: a systematic review and meta-analysis. J. Natl. Cancer Inst.; 95: 1784–1791

249. Tian W., Zhao Y., Liu S. et al. (2010) Meta-analysis on the relationship between nonsteroidal anti-inflammatory drug use and gastric cancer. Eur. J. Cancer Prev.; 19: 288–298

250. Leung W.K., Ng E.K., Chan F.K. et al. (2006) Effects of long-term rofecoxib on gastric intestinal metaplasia: results of a randomized controlled trial. Clin. Cancer Res.; 12: 4766–4772

251. Zhang L.J., Wang S.Y., Huo X.H. et al. (2009) Anti-Helicobacter pylori therapy followed by celecoxib on progression of gastric precancerous lesions. World J. Gastroenterol.; 15: 2731–2738

252. Hung K.H., Yang H.B., Cheng H.C. et al. (2010) Short-term celecoxib to regress long-term persistent gastric intestinal metaplasia after Helicobacter pylori eradication. J. Gastroenterol. Hepatol.; 25: 48–53

253. Yanaoka K., Oka M., Yoshimura N. et al. (2010) Preventive effects of etodolac, a selective cyclooxygenase-2 inhibitor, on cancer development in extensive metaplastic gastritis, a Helicobacter pylori-negative precancerous lesion. Int. J. Cancer; 126: 1467–1473

254. Yang H.B., Cheng H.C., Sheu B.S. et al. (2007) Chronic celecoxib users more often show regression of gastric intestinal metaplasia after Helicobacter pylori eradication. Aliment. Pharmacol. Ther.; 25: 455–461

255. Wu C.Y., Wu M.S., Kuo K.N. et al. (2010) Effective reduction of gastric cancer risk with regular use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs in Helicobacter pylori-infected patients. J. Clin. Oncol.; 28: 2952–2957

256. Plummer M., Vivas J., Lopez G. et al. (2007) Chemoprevention of precancerous gastric lesions with antioxidant vitamin supplementation: a randomized trial in a high-risk population. J. Natl. Cancer Inst.; 99: 137–146

257. Mason J., Axon A.T., Forman D. et al. (2002) The cost-effectiveness of population Helicobacter pylori screening and treatment: a Markov model using economic data from a randomized controlled trial. Aliment. Pharmacol. Ther.; 16: 559–568

258. Parsonnet J., Harris R.A., Hack H.M. et al. (1996) Modelling cost-effectiveness of Helicobacter pylori screening to prevent gastric cancer: a mandate for clinical trials. Lancet; 348: 150–154

259. Davies R., Crabbe D., Roderick P. et al. (2002) A simulation to evaluate screening for Helicobacter pylori infection in the prevention of peptic ulcers and gastric cancers. Health Care Manag. Sci.; 5: 249–258

260. Roderick P., Davies R., Raftery J. et al. (2003) The costeffectiveness of screening for Helicobacter pylori to reduce mortality and morbidity from gastric cancer and peptic ulcer disease: a discrete-event simulation model. Health. Technol. Assess; 7: 1–86

261. Roderick P., Davies R., Raftery J. et al. (2003) Cost-effectiveness of population screening for Helicobacter pylori in preventing gastric cancer and peptic ulcer disease, using simulation. J. Med. Screen.; 10: 148–156

262. Leivo T., Salomaa A., Kosunen T.U. et al. (2004) Cost-benefit analysis of Helicobacter pylori screening. Health Policy; 70: 85–96

263. Dan Y.Y., So J.B., Yeoh K.G. (2006) Endoscopic screening for gastric cancer. Clin. Gastroenterol. Hepatol.; 4: 709–716

264. Yeh J.M., Kuntz K.M., Ezzati M. et al. (2009) Exploring the cost-effectiveness of Helicobacter pylori screening to prevent gastric cancer in China in anticipation of clinical trial results. Int. J. Cancer; 124: 157–166

265. Lee Y.C., Lin J.T., Wu H.M. et al. (2007) Cost-effectiveness analysis between primary and secondary preventive strategies for gastric cancer. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev.; 16: 875–885

266. Lee H.Y., Park E.C., Jun J.K. et al. (2010) Comparing upper gastrointestinal X-ray and endoscopy for gastric cancer diagnosis in Korea. World J. Gastroenterol.; 16: 245–250

267. Xie F., Luo N., Blackhouse G. et al. (2008) Cost-effectiveness analysis of Helicobacter pylori screening in prevention of gastric cancer in Chinese. Int. J. Technol. Assess Health Care; 24: 87–95

268. Xie F., Luo N., Lee H.P. (2008) Cost effectiveness analysis of population-based serology screening and 13C-urea breath test for Helicobacter pylori to prevent gastric cancer: a markov model. World J. Gastroenterol.; 14: 3021–3027

269. Fendrick A.M., Chernew M.E., Hirth R.A. et al. (1999) Clinical and economic effects of population-based Helicobacter pylori screening to prevent gastric cancer. Arch. Intern. Med.; 159: 142–148

270. Yeh J.M., Hur C., Kuntz K.M. et al. (2010) Cost-effectiveness of treatment and endoscopic surveillance of precancerous lesions to prevent gastric cancer. Cancer; 116: 2941–2953

271. Hassan C., Zullo A., Di Giulio E. et al. (2010) Cost-effectiveness of endoscopic surveillance for gastric intestinal metaplasia. Helicobacter; 15: 22.