Маастрихт III-2005
Рекомендации по лечению инфекции Helicobacter pylori
Резюме консенсуса Маастрихт-2005
Подготовили P. Malfertheiner, F. Megraud и C. O’Morain
Malfertheiner P., Mégraud F., O’Morain C. Guidelines for the Management of Helicobacter Pylori Infection. Business Briefing: European Gastroenterology Review. — 2005.— P. 59-62 // www.helicobacter.org
Европейская группа по исследованию Helicobacter pylori (EHSG) основана в 1987 г. с целью содействия междисциплинарным исследованиям патогенеза Helicobacter pylori-ассоциированных заболеваний. С тех пор EHSG организовывает успешные ежегодные съезды, сосредоточивая усилие на педиатрических проблемах и клинических исследованиях H. pylori. Консенсусные заседания имеют целью согласование того, кого, как и когда лечить пациентов с инфекцией H. pylori. Полем наиболее активных исследований является связь H. pylori с раком желудка — важнейшей проблемой здравоохранения. Консенсусный съезд, состоявшийся в 2005 году, включал три секции (группы вопросов для обсуждения):
- кого лечить;
- как диагностировать и лечить инфекцию H. pylori;
- предотвращение рака желудка путем эрадикации H. pylori.
Председательствующих и экспертов для участия в каждой из этих секций избирали на основании их вклада у изучение названных проблем (по данным публикаций). Председательствующие выбирали вопрос для обсуждения на секциях и формулировали положения, подлежавшие уточнению и обсуждению на заседаниях. Международная аудитория специалистов отображала мировой характер проблемы инфекции H. pylori. Выяснялась мысль каждого из участников относительно разных вопросов, что обеспечивало внесение ключевых поправок в положение.
КОГО ЛЕЧИТЬ?
Исходным пунктом в этом вопросе были предыдущие рекомендации, опубликованные Европейской группой по исследованию Helicobacter pylori в Маастрихте в 2000 году.
Таблица 1. Строго рекомендованные показания к эрадикации H. pylori
Язва двенадцатиперстной кишки или желудка, в стадии обострения (активная) или нет, в т. ч. осложненная язвенная болезнь
МаLT-лимфома
Атрофический гастрит
Состояние после резекции по поводу рака
Пациенты, родственники которых первой степени родства больны раком желудка
Желание пациента (после подробной консультации с его врачом)
ДИСПЕПСИЯ
Необходимо ввести понятие «необследованной» и «обследованной» диспепсии и рассматривать их отдельно. Лечение «необследованной» диспепсии может быть разным, если частота инфицированности H. pylori низкая, что имеет место в развитых странах. Возрастающее осознание роли H. pylori как патогена в развивающихся странах стимулирует интерес к подходу «выполни тест и лечи» в этих регионах. Подход «выполни тест и лечи» рекомендуют применительно ко взрослым в возрасте до 45 лет (пороговый возраст может быть различным в разных регионах), которые обращаются к врачу первичного звена с персистирующей диспепсией, за исключением лиц с доминирующими проявлениями гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ), принимающих нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), и при наличии тревожной симптоматики. Эти рекомендации обоснованы в недавних публикациях. Дефиниция популяции с низкой частотой инфицированности предусматривает частоту выявления H. pylori ниже 20%.
Кохрейновский систематический обзор показал, что принцип «выполни тест и лечи» так же эффективен, но имеет более низкую стоимость, чем эндоскопия у пациентов, не принадлежащих к группе риска онкологических заболеваний, и, вероятно, эффективнее, чем кислотоснижающая терапия; это положение подтверждено в длительных исследованиях. У большинства больных с диспепсией эндоскопия не обнаруживает патологии и при отсутствии доминирования симптомов рефлюкса полагают, что у таких пациентов имеется неязвенная диспепсия. Кохрейновский систематический обзор подтвердил небольшое преимущество эрадикации H. pylori в этом контексте. Эмпирическая терапия противосекреторными препаратами может быть экономически целесообразна в регионах, где инфицированность ниже 20%.
Положения и рекомендации
· Подход «выполни тест и лечи» H. pylori уместен применительно к пациентам с «необследованной» диспепсией.
· Эрадикация H. pylori является уместным подходом к пациентам с подтвержденной инфицированностью и «обследованной» диспепсией.
· Подход «выполни тест и лечи» H. pylori является стратегией выбора у всех взрослых пациентов с функциональной диспепсией в популяциях с высокой частотой инфицированности.
· Эффективность подхода «выполни тест и лечи» H. pylori низкая в популяциях с низкой частотой распространенности H. pylori. В такой ситуации уместны как стратегия «выполни тест и лечи», так и эмпирическая кислотоснижающая терапия.
ГЭРБ
Вторым противоречивым моментом, который рассматривали эксперты, была связь между H. pylori и рефлюкс-эзофагитом. В предыдущих рекомендациях считалось целесообразным проводить эрадикацию H. pylori в случае, если была необходима длительная антисекреторная терапия с целью лечения ГЭРБ. Эти рекомендации основывались на сообщениях, что такое лечение может ускорять прогрессирование H. pylori-индуцированного атрофического гастрита в дне желудка. Обсервационные исследования (наблюдений) приводили к мнению, которое H. pylori может играть защитную роль относительно ГЭРБ, однако такие результаты могут быть тенденциозными или обусловленными посторонними факторами.
В рандомизированных контролированных исследованиях частота рецидивов ГЭРБ после эрадикации H. pylori была такой же, как и после плацебо (83% в обеих группах), и лечение инфекции H. pylori не влияло на эффективность ингибиторов протонной помпы (ИПП). Недавние исследования не подтвердили теорию, что эрадикация H. pylori приводит к развитию эрозивного эзофагита или ухудшению симптоматики у пациентов с уже имеющейся ГЭРБ.
Большинство H. pylori-положительных пациентов с ГЭРБ имеют гастрит с преобладающим поражением тела желудка, у них эрадикация H. pylori элиминирует воспаление слизистой и вызывает регрессию атрофии желез тела желудка. Эрадикация H. pylori не ухудшает рефлюкс и не ведет к увеличению поддерживающей дозы, что подтверждает ее целесообразность у больных ГЭРБ.
Исходя из этих соображений в предыдущих рекомендациях указывалось на целесообразность эрадикации H. pylori у больных ГЭРБ, получающих длительную поддерживающую ИПП-терапию.
Положения и рекомендации
· Эрадикация H. pylori не вызывает ГЭРБ.
· Глубокое угнетение кислотопродукции влияет на характер и распространение гастрита, содействуя развитию гастрита с преобладающим поражением тела желудка, и может ускорять процесс потери специализированных желез, приводящий к развитию атрофического гастрита.
· Эрадикация H. pylori останавливает распространение атрофического гастрита и может послужить причиной регрессии атрофии. Ее влияние на кишечную метаплазию не выяснено.
· Существует отрицательная связь между частотой инфекции H. pylori и ГЭРБ в Азии, однако природа этой связи не выяснена.
· Эрадикация H. pylori не влияет на последствия терапии ИПП у больных ГЭРБ среди населения стран Запада. Рутинные тесты на H. pylori при ГЭРБ не рекомендуются. Их следует иметь в виду у пациентов, получающих длительную поддерживающую ИПП-терапию.
H. pylori и нестероидные противовоспалительные препараты
Взаимосвязь между H. pylori и НПВП является комплексной. С этими двумя факторами связаны почти все пептические язвы, они являются независимыми факторами возникновения как пептических язв, так и язвенных кровотечений. Эрадикация H. pylori недостаточна для предотвращения повторных язвенных кровотечений у пациентов группы высокого риска, принимающих НПВП. Она также не улучшает заживление пептических язв у пациентов, получающих антисекреторную терапию, продолжая при этом принимать НСПЗП.
В одном исследовании среди больных с инфекцией H. pylori и желудочно-кишечными кровотечениями в анамнезе, которые принимали небольшие дозы аспирина, эрадикация H. pylori была эквивалентной лечению ИПП относительно предотвращения повторных кровотечений. Однако ИПП имели преимущество перед эрадикацией H. pylori в предотвращении повторных кровотечений у пациентов, принимающих НПВП.
В исследовании, выполненном в Гонконге, у H. pylori-положительных пациентов с диспепсией и язвенным анамнезом эрадикация H. pylori перед началом лечения НПВП снижала риск кровотечений. Однако эрадикация не могла полностью предотвратить НПВП-ассоциированную язвенную болезнь. Клопидогрель также был связан с повышенным риском желудочно-кишечных кровотечений. Роль H. pylori в этой ситуации до сих пор не оценивалась. Комбинация аспирина и клопидогреля также нуждается в дальнейшем изучении. Эти средства имеют синергичный положительный эффект при поражениях сосудов головного мозга. Среди пациентов с анамнезом язвенных кровотечений, вызванных аспирином, и в которых язвы были залечены, комбинация аспирина с ИПП имеет преимущество перед клопидогрелем в плане предотвращения повторных язвенных кровотечений. Сегодня рекомендуют назначать клопидогрель пациентам, в которых есть противопоказания к аспирину со стороны пищеварительного тракта, однако в дальнейшем не следует поддерживать такое мнение.
Еще одной проблемой было соотношение ингибиторов циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) и H. pylori, однако недавно опубликованные побочные эффекты послужили причиной прекращения всех исследований в этом направлении.
Положения и рекомендации
· Эрадикация H. pylori важна у пациентов, хронически принимающих НПВП, однако сама по себе недостаточна для полнейшего предотвращения НПВП-ассоциированной язвенной болезни.
· Пациентов, которым начинают лечение НПВП, следует обследовать на H. pylori и при положительных результатах теста назначать эрадикационную терапию для предотвращения пептических язв и/или кровотечений.
· Пациентов, которые длительное время принимают аспирин и у которых возникло кровотечение, следует обследовать на H. pylori и при положительных результатах теста назначать эрадикационную терапию.
· У пациентов, длительное время принимающих НПВП и имеющих пептические язвы и/или язвенные кровотечения, поддерживающая терапия ИПП имеет преимущество перед эрадикацией H. pylori относительно предотвращения рецидивов язв и/или кровотечений.
Дети
В педиатрии согласовано, что кроме язвенной болезни есть и другие показания для эрадикации H. pylori. Хотя рецидивирующая боль в животе не является показанием к тактике «выполни тест и лечи», считается, что у детей из семей со случаями пептических язв и рака желудка следует выполнять тестирование после исключения других заболеваний. Подобно взрослым у детей с анемией неясного генеза при отсутствии других ее явных причин следует выполнять эрадикацию H. pylori.
Положения и рекомендации
· У детей и подростков кроме язвенной болезни есть и другие показания для эрадикации H. pylori.
Патология других органов
Накоплены данные относительно связи между H. pylori и идиопатической тромбоцитопенией (ИТП). Отмечено существенное увеличение количества тромбоцитов после эрадикации H. pylori. В опубликованных источниках указывается, что 58% больных ИТП являются инфицированными.
Эрадикационная терапия сопровождается полным или частичным ответом тромбоцитов приблизительно в половине случаев. Объясняется это перекрестной реактивностью антигенов поверхности тромбоцитов и H. pylori. Необходимы плацебо-контролированные исследования для подтверждения пользы эрадикации. При отсутствии идентифицированной причины железодефицитной анемии у значительной части больных с малыми запасами железа поднимается вопрос, нет ли дополнительных невыясненных причин такого уменьшения.
В последнее время получено много данных, свидетельствующих о связи H. pylori-ассоциированного гастрита и железодефицитной анемии при отсутствии пептической язвенной болезни.
Положения и рекомендации
· Инфекцию H. pylori следует заподозрить и лечить у пациентов с идиопатической тромбоцитопенией и железодефицитной анемией невыясненного генеза. Относительно других экстраалиментарных заболеваний роль H. pylori не доказана.
Как диагностировать и лечить
Подходы к диагностике и лечению инфекции H. pylori сформировались на протяжении последних 10 лет. Рекомедации по этим вопросам сформулированы на Маахстрихтской конференции в 1996 году и пересмотрены в 2000 году. Большинство из них обсуждались и во время других консенсусних конференций в разных регионах мира. Однако за последние четыре года возникли некоторые проблемы, которые были обсуждены на конференции Маастрихт 3.
Диагностика перед лечением
Что касается диагностических тестов, то в центре дискуссии было значение неинвазивных тестов, отличных от дыхательного теста с мочевиной (ДТМ). В первом выводе указано, что серологические исследования могут рассматриваться как диагностические тесты в определенных ситуациях, таких как кровоточащие язвы, атрофия слизистой желудка, MALTоме и на фоне приема ИПП и антибиотиков. Действительно, ИПП обусловливают ложно-отрицательные результаты всех тестов, за исключением серологических, поэтому их прием надо прекращать не позднее чем за 2 недели перед обследованием. Вместе с тем указано, что ни экспресс-тесты, ни определение антител к H. pylori в моче или слюне не имеют значения в выборе лечения инфекции H. pylori.
Ситуация иная в случае stool-теста (определение антигена H. pylori в кале), его считают приемлемым для диагностики инфекции H. pylori наравне с ДТМ, особенно в реализации стратегии «выполни тест и лечи».
Что касается инвазивных тестов, то положительный быстрый уреазный тест во время первичной эндоскопии у пациентов, у которых перед тем не выполняли неинвазивные тесты и не лечили, считается достаточным основанием для начала терапии.
Почти не было дискуссий относительно посева H. pylori с целью определения чувствительности культуры к кларитромицину перед тем как назначать терапевтические схемы первой линии на основе кларитромицина. Его рекомендуют в регионах или популяциях, где частота стойкости к этому антибиотику превышает 15–20%, а также после неудачи двух курсов лечения.
Сделан акцент также на важности мониторинга первичной антибиотикорезистентности в референтных лабораториях в разных регионах. Если чувствительность к кларитромицину с соблюдением указанных условий определить невозможно, то применять этот антибиотик нельзя. Вместе с тем согласовано, что нет необходимости рутинно определять чувствительность к метронидазолу с целью выбора лечения инфекции H. pylori. Ее определение нуждается в дальнейшей стандартизации перед тем как быть рекомендованным.
Как лечить?
Рекомендованным лечением первой линии остаются схемы тройной терапии, которые включают ИПП, кларитромицин и амоксициллин[1] при условии, что в регионе первичная стойкость к кларитромицину не превышает 20%. Согласовано, что замена амоксициллина метронидазолом имеет некоторые преимущества и она целесообразна в регионах, где стойкость к метронидазолу случается реже чем в 40% случаев. Также достигнуто соглашение, что 14-дневная терапия обеспечивает несколько более высокую частоту успеха, чем 7-дневная, однако в большинстве стран она нецелесообразна с точки зрения «стоимость/эффективность». Другим вариантом адаптации терапии первой линии к условиям разных регионов является изменение дозирования. Еще одним дополнениям к положениям консенсуса Маастрихт-2 2000 является приемлемость квадритерапии с препаратами висмута как альтернативной схемы первой линии.
Квадритерапия на основе препаратов висмута остается также наилучшим выбором как терапия второй линии. Если нельзя назначать препараты висмута, рекомендуют тройную терапию, которая включает ИПП, амоксициллин (или тетрациклин) и метронидазол.
Как и предлагалось раньше, лечение после неудачи двух курсов терапии должно основываться на определении чувствительности к антибиотикам.
Наблюдение после лечения
Для обследования пациентов после лечения H. pylori, как и раньше, преимущество отдается ДТМ. Если этот тест недоступен, следует выполнять лабораторный stool-тест, желательно с использованием моноклональных антител. Такое контрольное обследование надо выполнять не ранее чем через 4 недели после окончания эрадикационной терапии.
Выявление факторов патогенности H. pylori и полиморфизма организма хозяина сегодня не считается полезным для выбора лечебных подходов.
Инфекция H. pylori и риск рака желудка — потенциал для предотвращения
Рак желудка является большой проблемой системы здравоохранения, и глобальные расходы, обусловленные им, возрастают, главным образом за счет развивающихся стран. Инфекция H. pylori является основной причиной хронического гастрита у людей, инициирующего цепочку патологических изменений, которые приводят к атрофическому гастриту, метаплазии, дисплазии и раку. Объединенный анализ проспективных серо-эпидемиологических исследований засвидетельствовал статистически значимо повышенный риск рака желудка (не кардии) у лиц, инфицированных H. pylori. Хорошо доказана значимая связь с H. pylori обеих типов рака желудка — как интестинального (кишечного), так и диффузного. Нерандомизированные клинические исследования отдаленных результатов, проведенные в Японии, засвидетельствовали значительно более высокую частоту рака желудка среди H. pylori-инфицированных пациентов по сравнению с неинфицированными. Кроме того, среди инфицированных более высокая частота вторичных опухолей после эндоскопической резекции раннего рака. Таким образом, достигнуто соглашение, что инфекция H. pylori является наиболее частым доказанным фактором риска некардиального рака желудка у людей.
Инфекция cagA-положительными штаммами H. pylori увеличивает риск рака желудка по сравнению со всей группой инфицированных (по отношению к риску, обусловленному H. pylori инфекцией в целом). Полиморфизм гена интерлейкина-1 (IL-1) сопровождается повышенным риском гипохлоргидрии (соотношение шансов СШ = 9,1)[2] и рака желудка (СШ = 1,9). К потенциальным внешним и внутренним факторам, причастным к карциногенезу рака желудка, относятся отягощенный семейный анамнез, аутоимунные реакции (H. pylori может быть пусковым фактором развития аутоимунного гастрита у части больных пернициозной анемией); экспозицию к нитратам/нитритам/нитрозосоединениям (у больных сахарным диабетом І типа); питание (соль, маринады, красное мясо и курение); общие факторы (в частности социально-экономический статус и географические особенности) и фармакологические факторы (продолжительное угнетение кислотопродукции). Все эти данные наводят на мысль, что риск рака желудка предопределяют факторы вирулентности бактерий, генетические особенности организма хозяина и факторы окружающей среды.
Эрадикация предотвращает развитие пренеопластических изменений (атрофического гастрита и кишечной метаплазии) слизистой желудка. Относительно возможности уменьшения риска рака желудка путем эрадикации H. pylori сегодня имеются следующие доказательства:
- несколько нерандомизированных контролированных исследований, проведенных на животных и людях, засвидетельствовали превентивный эффект эрадикации H. pylori, который проявлялся в уменьшении частоты рака желудка при состояниях, предопределяющих его очень высокий риск;
- несколько рандомизированных контролированных исследований засвидетельствовали регрессию предраковых поражений или по крайней мере замедление их прогрессирования по сравнению с контрольной группой после эрадикации H. pylori;
- одно рандомизированное контролированное исследование не выявило уменьшения частоты рака в течение пяти лет, однако существенное уменьшение частоты было выявлено в группе без пренеопластических поражений.
В консенсусном отчете сделан вывод, что эрадикация H. pylori потенциально может уменьшать риск развития рака желудка. Более того, оптимальным для эрадикации является время еще до развития пренеопластических поражений (атрофии и кишечной метаплазии). Также согласовано, что потенциал для предотвращения рака желудка в мировом масштабе сегодня недостаточен в связи с ограничениями доступных в настоящее время терапевтических подходов. Поэтому для разработки глобальной стратегии предотвращения рака желудка желательны новые терапевтические подходы.
Перевод Игоря Тумака
[1] Обычно ИПП в стандартных дозах, амоксициллин по 1 г, кларитромицин по 500 мг, все препараты 2 раза в день.
[2] Соотношение шансов исчисляется как отношение шансов события (заболевания, смерти и т. п.) в группе лиц с оцениваемым признаком (симптом, генетическая особенность и т. п.) и таковых в группе без этого признака. (Прим. ред.)
